Un essai de phase II guidé par l'ADN tumoral circulant (ADNtc) évaluant l'Osimertinib en association avec le Sacituzumab Tirumotecan chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé avec mutation de l'EGFR, présentant un ADNtc positif après une monothérapie d'introduction par Osimertinib

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE), quel que soit le sexe ;
2. Carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde localement avancé (stade IIIB/IIIC) ou métastatique (stade IV) confirmé histologiquement ou cytologiquement, non accessible à une chirurgie radicale et/ou une radiothérapie radicale (indépendamment d'une chimiothérapie concomitante/séquentielle) (selon la classification TNM du cancer du poumon publiée par l'Union internationale contre le cancer et l'American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 8e édition) ;
3. Présence d'une mutation EGFR sensibilisante (délétion de l'exon 19 et/ou L858R) ;
4. Achèvement d'un traitement de première intention de 3 semaines par osimertinib en monothérapie. Absence de progression (non-PD) évaluée par l'investigateur selon RECIST v1.1, et consentement à subir un test d'ADN tumoral circulant (ctDNA) (les patients avec des résultats positifs au test ctDNA seront inclus dans la cohorte 1 ; les patients avec des résultats négatifs seront inclus dans la cohorte observationnelle 2) ;
5. ≥ 1 lésion cible mesurable selon RECIST v1.1 ;
6. Score de l'état général ECOG de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant l'inclusion ;

7. Fonction organique et médullaire adéquate (pas de transfusion sanguine, de thrombopoïétine humaine recombinante, ni de thérapie par facteur de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant la première dose), définie comme suit :

   1. Hématologie : numération des neutrophiles (NEUT) ≥ 1,5×10⁹/L ; plaquettes (PLT) ≥ 100×10⁹/L ; hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ;
   2. Fonction hépatique : ASAT et ALAT ≤ 2,5 × LSN (en cas de métastases hépatiques, ≤ 5 × LSN) ; bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (en cas de métastases hépatiques, ≤ 3 × LSN) ; albumine sérique ≥ 30 g/L ;
   3. Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée avec la formule standard de Cockcroft-Gault) ;
   4. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR), temps de céphaline activé (TCA) et temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN ;
8. Utilisation d'une contraception médicale efficace pendant la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'administration pour les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins ayant des partenaires en âge de procréer ;
9. Consentement à participer à l'étude, à signer le FCE et à respecter les visites et procédures spécifiées par le protocole.

Critères d'exclusion :

1. Pour le CBNPC, composante de carcinome épidermoïde confirmée histologiquement ou cytologiquement, ou présence d'une composante coexistante de cancer du poumon à petites cellules, de carcinome neuroendocrine ou de carcinosarcome ;
2. Présence connue de métastases méningées, de métastases du tronc cérébral, de métastases et/ou compression de la moelle épinière, et de métastases cérébrales actives ;
3. Traitement antérieur par thérapie antitumorale systémique pour un CBNPC localement avancé ou métastatique autre que l'osimertinib ;
4. Traitement antérieur par toute thérapie ciblant TROP2 ou toute thérapie ciblant la topoisomérase I (y compris les ADC) ;
5. Autres tumeurs malignes (sauf tumeurs locales guéries, comme le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde cutané, le carcinome in situ du col utérin) dans les 3 ans précédant l'inclusion ;

6. Présence de l'une des maladies ou facteurs de risque cardiovasculaires et cérébrovasculaires suivants :

   1. Infarctus du myocarde, angine instable, ischémie myocardique aiguë ou persistante, insuffisance cardiaque de classe III ou IV [selon la classification de la New York Heart Association (NYHA)], arythmie grave symptomatique ou mal contrôlée, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, et autres maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves dans les 6 mois précédant l'inclusion ;
   2. Antécédents de maladies myocardiques telles que myocardite, cardiomyopathie primaire et cardiomyopathie spécifique ;
   3. Tout événement thromboembolique artériel périphérique, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou autre événement thromboembolique grave dans les 3 mois précédant l'inclusion ;
   4. Maladie vasculaire majeure telle qu'un anévrisme de l'aorte, un anévrisme disséquant de l'aorte pouvant mettre en danger la vie ou nécessiter une intervention chirurgicale dans les 6 mois précédant la première dose ;
   5. Intervalle QT corrigé moyen (QTcF) entre la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires > 470 ms ;

7. Maladie systémique non contrôlée selon l'appréciation de l'investigateur :

   1. Diabète sucré mal contrôlé (deux glycémies à jeun consécutives ≥ 10 mmol/L) ;
   2. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ;
   3. Présence d'épanchement pleural, péricardique ou d'ascite cliniquement symptomatique nécessitant un drainage répété (> 1 fois/semaine) ;
8. Antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes, ou pneumopathie/MPI actuelle, ou suspicion de pneumopathie/MPI ne pouvant être exclue par imagerie lors du dépistage ;
9. Syndrome de sécheresse oculaire sévère documenté, maladie sévère des glandes de Meibomius et/ou blépharite, ou antécédents de maladie cornéenne empêchant/retardant la cicatrisation cornéenne ;
10. Insuffisance pulmonaire cliniquement sévère causée par des complications pouvant impliquer le poumon, ou pneumonectomie antérieure ;
11. Présence d'une maladie inflammatoire chronique intestinale active, d'une obstruction du tractus gastro-intestinal, d'ulcères sévères, d'une perforation gastro-intestinale, d'un abcès abdominal ou d'un saignement aigu du tractus gastro-intestinal ;
12. Maladie gastro-intestinale active ou autres conditions affectant significativement l'absorption et le métabolisme de l'osimertinib (par exemple, nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale chronique, incapacité à avaler le médicament, ou résection intestinale majeure antérieure) ;
13. Invasion ou compression tumorale des organes et vaisseaux sanguins importants environnants (par exemple cœur, œsophage, veine cave supérieure, etc.) accompagnée de symptômes associés (par exemple syndrome de la veine cave supérieure), ou présence d'un risque de développer une fistule œsophagotrachéale ou œsophagopleurale ;
14. Toxicicités dues à un traitement antitumoral antérieur n'ayant pas récupéré à ≤ grade 1 (selon NCI CTCAE V5.0) ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'éligibilité ;
15. Infection grave dans les 4 semaines précédant l'inclusion ou infection active nécessitant une thérapie anti-infectieuse systémique dans les 2 semaines précédant l'inclusion ;
16. Tuberculose active connue ;
17. Présence d'une hépatite B active (un test ADN-VHB est requis en cas d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif ; ADN-VHB ≥ 500 UI/mL ou au-dessus de la limite inférieure de détection, selon la valeur la plus élevée) ou d'une hépatite C (anticorps anti-VHC positif, et ARN-VHC > la limite inférieure de détection) ;
18. Résultat positif au test du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou antécédents de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ; infection syphilitique active connue ;
19. Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ;
20. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inclusion ou chirurgie majeure prévue pendant l'étude ;
21. Allergie connue au médicament de l'étude ou à l'un de ses composants, et antécédents d'hypersensibilité sévère connue à d'autres anticorps monoclonaux ;
22. Médicaments ou compléments à base de plantes actuellement utilisés (ou ne pouvant être interrompus avant de recevoir la première dose du traitement de l'étude) et connus pour être des inducteurs ou inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (période de sevrage d'au moins 3 semaines) ;
23. Radiothérapie reçue à une dose totale > 30 Gy pour des lésions pulmonaires dans les 6 mois précédant l'inclusion ; radiothérapie non thoracique ou étendue reçue à une dose totale > 30 Gy dans les 4 semaines précédant l'inclusion ; la radiothérapie palliative pour le contrôle des symptômes est autorisée, mais doit être terminée au moins 2 semaines avant l'inclusion ;
24. Vaccins vivants administrés dans les 30 jours précédant l'inclusion ou prévus d'être administrés pendant l'étude ;
25. Détérioration rapide de la maladie, telle que des changements significatifs de l'état général pendant le processus de dépistage avant la première dose ;
26. Femmes enceintes ou allaitantes ;
27. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'évaluation du médicament de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude, ou toute autre circonstance qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inadapté à la participation à cette étude.