Een ctDNA-gestuurde fase II-studie van Osimertinib in combinatie met Sacituzumab Tirumotecan bij EGFR-gemuteerde patiënten met gevorderd NSCLC met positief ctDNA na lead-in Osimertinib monotherapie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF), ongeacht geslacht;
2. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd (stadium IIIB/IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-plaveiseelcel NSCLC, niet geschikt voor radicale chirurgie en/of radicale radiotherapie (ongeacht gelijktijdige/opeenvolgende chemotherapie) (volgens TNM-stadiëring van longkanker gepubliceerd door de Union for International Cancer Control en American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 8e editie);
3. Aanwezigheid van een sensitiverende EGFR-mutatie (exon 19-deletie en/of L858R);
4. Voltooiing van 3 weken eerstelijnsbehandeling met osimertinib-monotherapie. Geen progressie zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens RECIST v1.1, en bereid tot het ondergaan van ctDNA-testen (patiënten met positieve ctDNA-testresultaten worden ingeschreven in Cohort 1; patiënten met negatieve ctDNA-testresultaten worden ingeschreven in observationeel Cohort 2);
5. ≥1 meetbare doelafwijking per RECIST v1.1;
6. ECOG Performance Status-score van 0 of 1 binnen 7 dagen vóór inclusie;

7. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie (geen bloedtransfusie, recombinante humane trombopoëtine of koloniestimulerende factor therapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis), gedefinieerd als volgt:

   1. Hematologie: neutrofielentelling (NEUT) ≥ 1,5×10⁹/L; trombocyten (PLT) ≥ 100×10⁹/L; hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Leverfunctie: AST en ALT ≤ 2,5× ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, ≤5× ULN); totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, ≤3× ULN); serumalbumine ≥30 g/L;
   3. Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring ≥ 50 mL/min (berekend met de standaard Cockcroft-Gault formule);
   4. Stollingsfunctie: internationaal genormaliseerde ratio (INR), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en protrombinetijd (PT) ≤ 1,5× ULN;
8. Gebruik van effectieve medische anticonceptie tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 6 maanden na het beëindigen van de dosering voor vrouwelijke proefpersonen met kinderwens en mannelijke proefpersonen met partners met kinderwens;
9. Bereidheid om deel te nemen aan de studie, het ICF te ondertekenen en te voldoen aan de protocol-gespecificeerde bezoeken en relevante procedures.

Exclusiecriteria:

1. Voor NSCLC, histologisch of cytologisch bevestigde plaveiseelcarcinoomcomponent of aanwezigheid van gelijktijdige kleincellige longkanker, neuro-endocriene carcinoom of carcinoomcomponent;
2. Bekende aanwezigheid van meningeale metastasen, hersenstammetastasen, ruggenmergmetastasen en/of compressie, en actieve hersenmetastasen;
3. Eerdere behandeling met systemische antitumortherapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC anders dan osimertinib;
4. Eerdere behandeling met elke TROP2-gerichte therapie of elke therapie die topoisomerase I target (inclusief ADC's);
5. Andere maligniteiten (behalve genezen lokale tumoren, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiseelcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals) binnen 3 jaar vóór inclusie;

6. Aanwezigheid van een van de volgende cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten of risicofactoren:

   1. Myocardinfarct, instabiele angina, acute of aanhoudende myocardischemie, klasse III of IV hartfalen [volgens New York Heart Association (NYHA)-classificatie], symptomatische of slecht gecontroleerde ernstige aritmie, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval en andere ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten binnen 6 maanden vóór inclusie;
   2. Eerdere voorgeschiedenis van myocardziekten zoals myocarditis, primaire cardiomyopathie en specifieke cardiomyopathie;
   3. Elke perifere arteriële trombo-embolische gebeurtenis, longembolie, diepe veneuze trombose of andere ernstige trombo-embolische gebeurtenis binnen 3 maanden vóór inclusie;
   4. Grote vaatziekte zoals aorta-aneurysma, aorta-dissectie aneurysma dat levensbedreigend kan zijn of chirurgie vereist binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
   5. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTcF) tussen ventriculaire depolarisatie tot repolarisatie > 470 ms;

7. Ongereguleerde systemische ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker:

   1. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus (twee opeenvolgende nuchtere glucose ≥10 mmol/L);
   2. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg);
   3. Aanwezigheid van klinisch symptomatische pleura-effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereisen (> 1 keer/week);
8. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD) die steroïden vereiste, of huidige pneumonitis/ILD, of vermoedelijke pneumonitis/ILD die niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening;
9. Gedocumenteerd ernstig droge ogen syndroom, ernstige meibomklierziekte en/of blefaritis, of voorgeschiedenis van corneale ziekte die corneale genezing verhindert/vertraagt;
10. Klinisch ernstige longschade veroorzaakt door complicaties die de long kunnen betreffen, of eerdere pneumonectomie;
11. Aanwezigheid van actieve chronische inflammatoire darmziekte, GI-tract obstructie, ernstige ulcera, gastro-intestinale perforatie, abdominale abces, of acute GI-tract bloeding;
12. Actieve gastro-intestinale ziekte of andere aandoeningen die de absorptie en metabolisme van osimertinib significant beïnvloeden (bijv. refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekte, onvermogen om medicatie in te slikken, of eerdere grote darmresectie);
13. Tumoringroei of compressie van omringende belangrijke organen en bloedvaten (bijv. hart, slokdarm, vena cava superior, etc.) vergezeld van gerelateerde symptomen (bijv. vena cava superior syndroom), of aanwezigheid van risico op ontwikkeling van esofagotracheale fistel of esofagopleurale fistel;
14. Toxiciteiten behandeld door eerdere antitumortherapie die niet zijn hersteld tot ≤ Graad 1 (volgens NCI CTCAE V5.0) of tot de niveaus gespecificeerd in de inclusiecriteria;
15. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór inclusie of actieve infectie die systemische anti-infectieuze therapie vereist binnen 2 weken vóór inclusie;
16. Bekende actieve tuberculose;
17. Aanwezigheid van actieve hepatitis B (HBV-DNA test is vereist in geval van hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief; HBV-DNA ≥ 500 IU/mL of boven de onderste detectiegrens, welke hoger is) of hepatitis C (hepatitis C-antilichaam positief, en HCV-RNA > de onderste detectiegrens);
18. Positief resultaat van humane immunodeficiëntievirus (HIV) test of voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS); bekende actieve syfilis infectie;
19. Bekende voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;
20. Grote chirurgie binnen 4 weken vóór inclusie of verwachte grote chirurgie tijdens de studie;
21. Bekende allergie voor het studie medicijn of een van zijn componenten, en een voorgeschiedenis van bekende ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen;
22. Medicatie of kruidensupplementen die momenteel worden gebruikt (of niet kunnen worden gestaakt vóór ontvangst van de eerste dosis van de studiebehandeling) en bekend staan als sterke inductoren of remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A4 (wash-out voor minstens 3 weken);
23. Ontvangst van radiotherapie met een totale dosis van >30 Gy voor longafwijkingen binnen 6 maanden vóór inclusie; ontvangst van niet-thoracale of uitgebreide radiotherapie met een totale dosis van >30 Gy binnen 4 weken vóór inclusie; palliatieve radiotherapie voor symptoomcontrole is toegestaan, maar moet minstens 2 weken vóór inclusie zijn voltooid;
24. Levende vaccins toegediend binnen 30 dagen vóór inclusie of gepland om te worden toegediend tijdens de studie;
25. Snelle verslechtering van de ziekte, zoals significante veranderingen in performance status tijdens het screeningsproces vóór de eerste dosis;
26. Zwangere of zogende vrouwen;
27. Elke aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de evaluatie van het studie medicijn of de interpretatie van de veiligheid van de proefpersoon of studieresultaten kan verstoren, of andere omstandigheden die, naar mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan deze studie.