Badanie kliniczne fazy II z wykorzystaniem ctDNA dotyczące stosowania osimertynibu w skojarzeniu z sacituzumab tirumotecan u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca z mutacją EGFR i pozytywnym wynikiem ctDNA po wstępnej monoterapii osimertynibem

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat w momencie podpisywania formularza świadomej zgody (ICF), niezależnie od płci;
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany (stopień IIIB/IIIC) lub przerzutowy (stopień IV) nienabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), niekwalifikujący się do radykalnej operacji i/lub radykalnej radioterapii (niezależnie od jednoczesnej/sekwencyjnej chemioterapii) (zgodnie z klasyfikacją TNM raka płuca opublikowaną przez Unię Międzynarodową do Walki z Rakiem i Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (UICC/AJCC), 8. wydanie);
3. Obecność uczulającej mutacji EGFR (delecja eksonu 19 i/lub L858R);
4. Ukończenie 3-tygodniowego leczenia pierwszoliniowego monoterapią osimertynibem. Brak progresji choroby (non-PD) według oceny badacza wg RECIST v1.1 oraz gotowość do poddania się badaniu ctDNA (pacjenci z dodatnimi wynikami testu ctDNA zostaną włączeni do Kohorty 1; pacjenci z ujemnymi wynikami testu ctDNA zostaną włączeni do obserwacyjnej Kohorty 2);
5. ≥1 mierzalna zmiana celowa według RECIST v1.1;
6. Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed włączeniem;

7. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego (bez przetoczeń krwi, rekombinowanej ludzkiej trombopoetyny lub terapii czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką), zdefiniowana następująco:

   1. Hematologia: liczba neutrofili (NEUT) ≥ 1,5×10⁹/L; płytki krwi (PLT) ≥ 100×10⁹/L; hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Funkcja wątroby: AST i ALT ≤ 2,5× GGN (jeśli obecne przerzuty do wątroby, ≤5× GGN); całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5×GGN (jeśli obecne przerzuty do wątroby, ≤3× GGN); albumina surowicy ≥30 g/L;
   3. Funkcja nerek: kreatynina surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony przy użyciu standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta);
   4. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5× GGN;
8. Stosowanie skutecznej antykoncepcji medycznej podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania leku dla kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym;
9. Gotowość do udziału w badaniu, podpisania ICF oraz przestrzegania wizyt i procedur określonych w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Dla NSCLC: histologicznie lub cytologicznie potwierdzony składnik raka płaskonabłonkowego lub obecność współistniejącego składnika drobnokomórkowego raka płuca, raka neuroendokrynnego lub raka mięsakowatego;
2. Znana obecność przerzutów do opon mózgowych, przerzutów do pnia mózgu, przerzutów do rdzenia kręgowego i/lub ucisk oraz aktywnych przerzutów do mózgu;
3. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC inną niż osimertynib;
4. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią ukierunkowaną na TROP2 lub jakąkolwiek terapią ukierunkowaną na topoizomerazę I (w tym ADC);
5. Inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonych nowotworów miejscowych, takich jak podstawnokomórkowy rak skóry, płaskonabłonkowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy) w ciągu 3 lat przed włączeniem;

6. Obecność któregokolwiek z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych lub czynników ryzyka:

   1. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, ostre lub utrzymujące się niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca III lub IV klasy [według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)], objawowe lub słabo kontrolowane poważne zaburzenia rytmu serca, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny i inne poważne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
   2. Wcześniejsza historia chorób mięśnia sercowego, takich jak zapalenie mięśnia sercowego, pierwotna kardiomiopatia i specyficzna kardiomiopatia;
   3. Jakiekolwiek obwodowe zdarzenie zakrzepowo-zatorowe tętnic, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub inne poważne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
   4. Poważna choroba naczyniowa, taka jak tętniak aorty, rozwarstwienie aorty, które może zagrażać życiu lub wymagać operacji w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
   5. Średni skorygowany odstęp QT (QTcF) między depolaryzacją a repolaryzacją komór > 470 ms;

7. Niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa w ocenie badacza:

   1. Słabo kontrolowana cukrzyca (dwa kolejne pomiary glikemii na czczo ≥10 mmol/l);
   2. Słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg);
   3. Obecność klinicznie objawowego wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub wodobrzusza wymagających powtarzanych drenaży (> 1 raz/tydzień);
8. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc (ILD), które wymagało sterydów, lub obecne zapalenie płuc/ILD, lub podejrzenie zapalenia płuc/ILD, którego nie można wykluczyć w badaniach obrazowych podczas kwalifikacji;
9. Udokumentowany ciężki zespół suchego oka, ciężka choroba gruczołów Meiboma i/lub zapalenie brzegów powiek lub historia choroby rogówki uniemożliwiającej/opóźniającej gojenie się rogówki;
10. Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc spowodowane powikłaniami, które mogą obejmować płuca, lub wcześniejsza pneumonektomia;
11. Obecność aktywnej przewlekłej choroby zapalnej jelit, niedrożności przewodu pokarmowego, ciężkich owrzodzeń, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia jamy brzusznej lub ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego;
12. Aktywna choroba przewodu pokarmowego lub inne stany, które znacząco wpływają na wchłanianie i metabolizm osimertynibu (np. uporczywe nudności i wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, niemożność połykania leku lub wcześniejsza duża resekcja jelita);
13. Naciek nowotworowy lub ucisk na otaczające ważne narządy i naczynia krwionośne (np. serce, przełyk, żyła główna górna itp.) z towarzyszącymi objawami (np. zespół żyły głównej górnej) lub obecność ryzyka rozwoju przetoki przełykowo-tchawiczej lub przełykowo-opłucnowej;
14. Toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, które nie ustąpiły do ≤ 1 stopnia (wg NCI CTCAE V5.0) lub do poziomów określonych w kryteriach kwalifikacji;
15. Poważna infekcja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwzakaźnej w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
16. Znana aktywna gruźlica;
17. Obecność aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (wymagany test HBV-DNA w przypadku dodatniego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]; HBV-DNA ≥ 500 IU/ml lub powyżej dolnej granicy wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała anty-HCV i HCV-RNA > dolna granica wykrywalności);
18. Dodatni wynik testu na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub historia zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS); znana aktywna infekcja kiłą;
19. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych;
20. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub planowana duża operacja w trakcie badania;
21. Znana alergia na badany lek lub którykolwiek z jego składników oraz historia znanej ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne;
22. Leki lub suplementy ziołowe, które są obecnie stosowane (lub nie można ich odstawić przed przyjęciem pierwszej dawki leczenia badawczego) i są znane jako silne induktory lub inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (odstawienie na co najmniej 3 tygodnie);
23. Otrzymanie radioterapii w łącznej dawce >30 Gy na zmiany w płucach w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; otrzymanie nieklatki piersiowej lub rozległej radioterapii w łącznej dawce >30 Gy w ciągu 4 tygodni przed włączeniem; paliatywna radioterapia w celu kontroli objawów jest dozwolona, ale musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem;
24. Szczepionki żywe podane w ciągu 30 dni przed włączeniem lub planowane do podania w trakcie badania;
25. Szybkie pogorszenie choroby, takie jak znaczące zmiany w stanie sprawności podczas procesu kwalifikacji przed pierwszą dawką;
26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
27. Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza może zakłócać ocenę badanego leku lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania, lub jakiekolwiek inne okoliczności, które zdaniem badacza sprawiają, że uczestnik nie nadaje się do udziału w tym badaniu.