リードインオシメルチニブ単剤療法後、ctDNA陽性のEGFR変異進行NSCLC患者におけるオシメルチニブとサシトゥズマブ・チルモテカンの併用療法のctDNAガイド下第II相試験

選定基準:

1. インフォームドコンセントフォーム（ICF）署名時点で年齢18歳以上（性別不問）;
2. 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性（ステージIIIB/IIIC）または転移性（ステージIV）の非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）で、根治的手術および/または根治的放射線療法（同時/逐次化学療法の有無を問わない）の適応がないこと（国際対がん連合および米国癌合同委員会（UICC/AJCC）発行の肺癌TNM分類第8版に準拠）;
3. 感受性EGFR変異（エクソン19欠失および/またはL858R）の存在;
4. オシメルチニブ単剤による3週間の一次治療を完了していること。 研究者によるRECIST v1.1に基づく評価で非進行性（非PD）であり、ctDNA検査を受ける意思があること（ctDNA検査結果が陽性の患者はコホート1に、陰性の患者は観察コホート2に登録される）;
5. RECIST v1.1に基づく測定可能な標的病変が1つ以上存在すること;
6. 登録7日前のECOGパフォーマンスステータススコアが0または1であること;

7. 適切な臓器および骨髄機能（初回投与2週間前以内に輸血、組換えヒトトロンボポエチン、またはコロニー刺激因子療法を受けていないこと）を有すること。具体的には以下の通り:

   1. 血液学: 好中球数（NEUT）≥ 1.5×10⁹/L; 血小板数（PLT）≥ 100×10⁹/L; ヘモグロビン（Hb）≥ 90 g/L;
   2. 肝機能: ASTおよびALT ≤ 2.5×ULN（肝転移がある場合は≤5×ULN）; 総ビリルビン（TBIL）≤ 1.5×ULN（肝転移がある場合は≤3×ULN）; 血清アルブミン ≥30 g/L;
   3. 腎機能: 血清クレアチニン（Cr）≤ 1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/min（標準的なCockcroft-Gault式を用いて計算）;
   4. 凝固機能: 国際標準化比（INR）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、プロトロンビン時間（PT）≤ 1.5×ULN;
8. 妊娠可能な女性被験者および妊娠可能なパートナーを持つ男性被験者は、研究治療期間中および投与終了後6ヶ月間、効果的な医学的避妊法を使用すること;
9. 研究への参加、ICFへの署名、並びにプロトコルで規定された来院および関連手順への遵守に同意すること。

除外基準:

1. NSCLCに関して、組織学的または細胞学的に確認された扁平上皮癌成分、または共存する小細胞肺癌、神経内分泌癌、または癌肉腫成分の存在;
2. 既知の髄膜転移、脳幹転移、脊髄転移および/または圧迫、活動性脳転移の存在;
3. オシメルチニブ以外の、局所進行性または転移性NSCLCに対する全身的抗腫瘍治療の既往;
4. TROP2を標的とする治療またはトポイソメラーゼIを標的とする治療（ADCを含む）の既往;
5. 登録3年以内の他の悪性腫瘍（治癒した局所腫瘍、例: 皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌は除く）;

6. 以下の心血管・脳血管疾患または危険因子のいずれかの存在:

   1. 登録6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、急性または持続性心筋虚血、NYHA分類クラスIIIまたはIVの心不全、症状を伴うまたはコントロール不良の重篤な不整脈、脳血管障害、一過性脳虚血発作、その他の重篤な心血管・脳血管疾患;
   2. 心筋炎、原発性心筋症、特定心筋症などの心筋疾患の既往;
   3. 登録3ヶ月以内の末梢動脈血栓塞栓症、肺塞栓症、深部静脈血栓症、その他の重篤な血栓塞栓性イベント;
   4. 初回投与6ヶ月以内に生命を脅かすまたは手術を必要とする可能性のある大血管疾患（大動脈瘤、大動脈解離性動脈瘤など）;
   5. 心室脱分極から再分極までの平均補正QT間隔（QTcF）> 470 ms;

7. 研究者の判断によるコントロール不良の全身性疾患:

   1. コントロール不良の糖尿病（連続2回の空腹時血糖値 ≥10 mmol/L）;
   2. コントロール不良の高血圧（収縮期血圧 > 160 mmHg および/または 拡張期血圧 > 100 mmHg）;
   3. 臨床的に症状を伴う胸水、心嚢水、または腹水で反復排液（> 1回/週）を必要とするもの;
8. ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患（ILD）の既往、または現在の肺炎/ILD、またはスクリーニング時の画像で除外できない疑わしい肺炎/ILD;
9. 文書化された重度のドライアイ症候群、重度のマイボーム腺疾患および/または眼瞼炎、または角膜治癒を妨げる/遅延させる角膜疾患の既往;
10. 肺を含む可能性のある合併症による臨床的に重度の肺機能障害、または既往の肺切除術;
11. 活動性慢性炎症性腸疾患、消化管閉塞、重度の潰瘍、消化管穿孔、腹部膿瘍、または急性消化管出血の存在;
12. オシメルチニブの吸収および代謝に著しく影響を与える活動性消化管疾患またはその他の状態（例: 難治性の悪心・嘔吐、慢性消化管疾患、薬剤嚥下不能、または既往の大腸切除術）;
13. 腫瘍による周囲の重要な臓器および血管（例: 心臓、食道、上大静脈など）への浸潤または圧迫で関連症状（例: 上大静脈症候群）を伴うもの、または気管食道瘻または食道胸膜瘻の発症リスクの存在;
14. 既往の抗腫瘍治療による毒性が、NCI CTCAE V5.0に基づくGrade 1以下、または適格基準で規定されたレベルに回復していないこと;
15. 登録4週間以内の重篤な感染症、または登録2週間以内の全身性抗感染療法を必要とする活動性感染症;
16. 既知の活動性結核;
17. 活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性の場合はHBV-DNA検査が必要; HBV-DNA ≥ 500 IU/mLまたは検出下限値のいずれか高い方以上）またはC型肝炎（C型肝炎抗体陽性、かつHCV-RNA > 検出下限値）の存在;
18. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査陽性または後天性免疫不全症候群（AIDS）の既往; 既知の活動性梅毒感染;
19. 既知の同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既往;
20. 登録4週間以内の大手術、または研究中に予定されている大手術;
21. 試験薬またはその成分に対する既知のアレルギー、および他のモノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏症の既往;
22. 現在使用中（または試験治療初回投与前に中止できない）シトクロムP450（CYP）3A4の強力な誘導剤または阻害剤として知られる薬剤またはハーブサプリメント（少なくとも3週間のウォッシュアウトが必要）;
23. 登録6ヶ月以内に肺病変に対して総線量>30 Gyの放射線治療を受けたこと; 登録4週間以内に胸部以外または広範囲に対して総線量>30 Gyの放射線治療を受けたこと; 症状緩和のための緩和的放射線治療は許可されるが、登録の少なくとも2週間前に完了していること;
24. 登録30日以内に接種された生ワクチン、または研究中に接種を計画している生ワクチン;
25. 疾患の急速な悪化（例: 初回投与前のスクリーニング過程におけるパフォーマンスステータスの著しい変化）;
26. 妊娠中または授乳中の女性;
27. 研究者の意見により、試験薬の評価または被験者の安全性・試験結果の解釈を妨げる可能性がある状態、または研究者の意見により、被験者が本研究への参加に不適切であると判断されるその他の事情