En ctDNA-styrd fas II-studie av Osimertinib i kombination med Sacituzumab Tirumotecan hos EGFR-muterade patienter med avancerad NSCLC med positiv ctDNA efter led-in Osimertinib-monoterapi

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke (ICF), oavsett kön;
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad (stadium IIIB/IIIC) eller metastaserad (stadium IV) icke-plattcellig NSCLC som inte är lämpad för radikal kirurgi och/eller radikal strålbehandling (oavsett samtidig/sekventiell kemoterapi) (enligt TNM-stadieindelning för lungcancer publicerad av Union for International Cancer Control och American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 8:e upplagan);
3. Närvaro av sensitiverande EGFR-mutation (exon 19-deletion och/eller L858R);
4. Avslutad 3-veckors förstalinjebehandling med osimertinibmonoterapi. Ingen PD enligt bedömning av utredare enligt RECIST v1.1, och villighet att genomgå ctDNA-testning (patienter med positiva ctDNA-testresultat kommer att inkluderas i Kohort 1; patienter med negativa ctDNA-testresultat kommer att inkluderas i observationskohort 2);
5. ≥1 mätbart målläsion per RECIST v1.1;
6. ECOG Performance Status-poäng på 0 eller 1 inom 7 dagar före inkludering;

7. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion (ingen blodtransfusion, rekombinant human trombopoietin eller kolonistimulerande faktorterapi inom 2 veckor före första dosen), definierad enligt följande:

   1. Hematologi: neutrofilt antal (NEUT) ≥ 1,5×10⁹/L; trombocyter (PLT) ≥ 100×10⁹/L; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Leverfunktion: AST och ALT ≤ 2,5× ULN (om levernetastaser finns, ≤5× ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN (om levernetastaser finns, ≤3× ULN); serumalbumin ≥30 g/L;
   3. Njurfunktion: serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beräknat med standard Cockcroft-Gault-formeln);
   4. Koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande (INR), aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och protrombinid (PT) ≤ 1,5× ULN;
8. Användning av effektiv medicinsk preventivmedel under studiebehandlingsperioden och i 6 månader efter avslutad dosering för kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner med partner i fertil ålder;
9. Villighet att delta i studien, underteckna ICF och följa protokoll-specifierade besök och relevanta procedurer.

Exklusionskriterier:

1. För NSCLC, histologiskt eller cytologiskt bekräftad plattcellskarcinomkomponent eller närvaro av samtidig småcellig lungcancer, neuroendokrint karcinom eller karcinosarkomkomponent;
2. Känd närvaro av meningealmetastaser, hjärnstamsmetastaser, ryggmärgsmetastaser och/eller kompression, och aktiva hjärnmetastaser;
3. Tidigare behandling med systemisk antitumörterapi för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC förutom osimertinib;
4. Tidigare behandling med någon TROP2-riktad terapi eller någon terapi som riktar sig mot topoisomeras I (inklusive ADC:er);
5. Andra maligniteter (förutom botade lokala tumörer, såsom basalcellscancer i huden, plattcellscancer i huden, cancer in situ i livmoderhalsen) inom 3 år före inkludering;

6. Närvaro av något av följande kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar eller riskfaktorer:

   1. Myokardinfarkt, instabil angina, akut eller ihållande myokardischemi, hjärtsvikt klass III eller IV [enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering], symptomatisk eller dåligt kontrollerad allvarlig arytmi, cerebrovaskulär olyckshändelse, transient ischemisk attack och andra allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar inom 6 månader före inkludering;
   2. Tidigare historia av myokardsjukdomar såsom myokardit, primär kardiomyopati och specifik kardiomyopati;
   3. Någon perifer arteriell tromboembolisk händelse, lungemboli, djup ventrombos eller annan allvarlig tromboembolisk händelse inom 3 månader före inkludering;
   4. Större kärlsjukdom såsom aortaaneurysm, aortadissektionsaneurysm som kan vara livshotande eller kräva kirurgi inom 6 månader före första dosen;
   5. Genomsnittlig korrigerad QT-intervall (QTcF) mellan ventrikulär depolarisation till repolarisation > 470 ms;

7. Okontrollerad systemisk sjukdom enligt bedömning av utredaren:

   1. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus (två på varandra följande fastande glukos ≥10 mmol/L);
   2. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg);
   3. Närvaro av kliniskt symptomatisk pleuravätska, perikardialvätska eller ascites som kräver upprepad dränage (> 1 gång/vecka);
8. Historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom (ILD) som krävde steroider, eller har aktuell pneumonit/ILD, eller misstänkt pneumonit/ILD som inte kan uteslutas med avbildning vid screening;
9. Dokumenterad allvarlig torrögonsyndrom, allvarlig meibomskörtelsjukdom och/eller blefarit, eller historia av korneasjukdom som förhindrar/fördröjer korneal läkning;
10. Kliniskt allvarlig lungfunktionsnedsättning orsakad av komplikationer som kan involvera lungan, eller tidigare pneumonektomi;
11. Närvaro av aktiv kronisk inflammatorisk tarmsjukdom, GI-kanal obstruktion, allvärliga sår, gastrointestinal perforation, bukabscess, eller akut GI-kanal blödning;
12. Aktiv gastrointestinal sjukdom eller andra tillstånd som signifikant påverkar absorptionen och metabolismen av osimertinib (t.ex. refraktär illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom, oförmåga att svälja läkemedel, eller tidigare större tarmresektion);
13. Tumörinvasion eller kompression av omgivande viktiga organ och blodkärl (t.ex. hjärta, esofagus, övre hålvenen, etc.) åtföljd av relaterade symptom (t.ex. övre hålvenesyndrom), eller närvaro av risk för utveckling av esofagotrakeal fistel eller esofagopleural fistel;
14. Toxiciteter behandlade med tidigare antitumörterapi som inte har återhämtat sig till ≤ Grad 1 (enligt NCI CTCAE V5.0) eller till de nivåer som anges i urvalskriterierna;
15. Allvärlig infektion inom 4 veckor före inkludering eller aktiv infektion som kräver systemisk antiinfektiv terapi inom 2 veckor före inkludering;
16. Känd aktiv tuberkulos;
17. Närvaro av aktiv hepatit B (HBV-DNA-test krävs vid positivt hepatit B ytantigen [HBsAg]; HBV-DNA ≥ 500 IU/mL eller över nedre detektionsgränsen, beroende på vilket som är högre) eller hepatit C (hepatit C-antikropp positiv, och HCV-RNA > nedre detektionsgränsen);
18. Positivt resultat av humant immunbristvirus (HIV)-test eller historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS); känd aktiv syfilisinfektion;
19. Känd historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcellstransplantation;
20. Större kirurgi inom 4 veckor före inkludering eller förväntad större kirurgi under studien;
21. Känd allergi mot studieläkemedlet eller någon av dess komponenter, och en historia av känd allvarlig överkänslighet mot andra monoklonala antikroppar;
22. Läkemedel eller örtkompletteringar som för närvarande används (eller inte kan avbrytas före mottagande av första dosen av studiebehandling) och är kända för att vara starka induktorer eller hämmare av cytochrom P450 (CYP) 3A4 (utspolning i minst 3 veckor);
23. Mottagande av strålbehandling med en total dos av >30 Gy för lungläsioner inom 6 månader före inkludering; mottagande av icke-torakal eller omfattande strålbehandling med en total dos av >30 Gy inom 4 veckor före inkludering; palliativ strålbehandling för symtomkontroll är tillåten, men måste vara avslutad minst 2 veckor före inkludering;
24. Levande vacciner administrerade inom 30 dagar före inkludering eller planerade att administreras under studien;
25. Snabb försämring av sjukdomen, såsom signifikanta förändringar i performance status under screeningsprocessen före första dosen;
26. Gravida eller ammande kvinnor;
27. Vilket som helst tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan störa utvärderingen av studieläkemedlet eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat, eller några andra omständigheter som, enligt utredarens åsikt, gör försökspersonen olämplig för deltagande i denna studie