Fáze II klinické studie řízená pomocí ctDNA kombinující Osimertinib se Sacituzumabem Tirumotecanem u pacientů s pokročilým EGFR-mutovaným NSCLC s pozitivním ctDNA po úvodní monoterapii Osimertinibem

Kritéria zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v době podepsání informovaného souhlasu (ICF), bez ohledu na pohlaví;
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý (stadium IIIB/IIIC) nebo metastatický (stadium IV) nemalobuněčný karcinom plic ne dlaždicobuněčného typu, který není vhodný pro radikální chirurgický zákrok a/nebo radikální radioterapii (bez ohledu na souběžnou/sekvenční chemoterapii) (podle TNM klasifikace karcinomu plic publikované Unií pro mezinárodní boj proti rakovině a Americkým společným výborem pro rakovinu (UICC/AJCC), 8. vydání);
3. Přítomnost senzitivizující mutace EGFR (delece exonu 19 a/nebo L858R);
4. Dokončení 3týdenní léčby první linie monoterapií osimertinibem. Bez progrese onemocnění podle posouzení vyšetřovatele dle RECIST v1.1 a ochota podstoupit testování ctDNA (pacienti s pozitivními výsledky testu ctDNA budou zařazeni do Kohorty 1; pacienti s negativními výsledky testu ctDNA budou zařazeni do observační Kohorty 2);
5. ≥ 1 měřitelné cílové léze podle RECIST v1.1;
6. Skóre výkonnostního stavu ECOG 0 nebo 1 do 7 dnů před zařazením;

7. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně (bez krevní transfuze, rekombinantního lidského trombopoetinu nebo terapie kolonie stimulujícím faktorem do 2 týdnů před první dávkou), definovaná takto:

   1. Hematologie: počet neutrofilů (NEUT) ≥ 1,5×10⁹/l; počet trombocytů (PLT) ≥ 100×10⁹/l; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;
   2. Funkce jater: AST a ALT ≤ 2,5× horní hranice normálu (ULN) (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 5 × ULN); celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5× ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 3 × ULN); sérový albumin ≥ 30 g/l;
   3. Funkce ledvin: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce);
   4. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5× ULN;
8. Používání účinné lékařské antikoncepce během období léčby ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení podávání dávek pro ženy v reprodukčním věku a pro muže s partnery v reprodukčním věku;
9. Ochota účastnit se studie, podepsat ICF a dodržovat návštěvy a relevantní postupy specifikované protokolem.

Vylučovací kritéria:

1. Pro NSCLC, histologicky nebo cytologicky potvrzená dlaždicobuněčná složka karcinomu nebo přítomnost současné složky malobuněčného karcinomu plic, neuroendokrinního karcinomu nebo karcinosarkomu;
2. Známá přítomnost meningeálních metastáz, metastáz v mozkovém kmeni, metastáz v míše a/nebo komprese a aktivních mozkových metastáz;
3. Předchozí léčba systémovou protinádorovou terapií pro lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC jinou než osimertinib;
4. Předchozí léčba jakoukoli terapií cílenou na TROP2 nebo jakoukoli terapií cílenou na topoizomerázu I (včetně ADC);
5. Jiné malignity (kromě vyléčených lokálních nádorů, jako je bazocelulární karcinom kůže, dlaždicobuněčný karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku) do 3 let před zařazením;

6. Přítomnost kterékoli z následujících kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění nebo rizikových faktorů:

   1. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, akutní nebo perzistentní ischemie myokardu, srdeční selhání třídy III nebo IV [podle klasifikace Newyorské kardiologické společnosti (NYHA)], symptomatická nebo špatně kontrolovaná závažná arytmie, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka a další závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění do 6 měsíců před zařazením;
   2. Předchozí anamnéza myokardiálních onemocnění, jako je myokarditida, primární kardiomyopatie a specifická kardiomyopatie;
   3. Jakákoli periferní arteriální tromboembolická příhoda, plicní embolie, hluboká žilní trombóza nebo jiná závažná tromboembolická příhoda do 3 měsíců před zařazením;
   4. Závažné cévní onemocnění, jako je aneuryzma aorty, disekující aneuryzma aorty, které může být život ohrožující nebo vyžaduje chirurgický zákrok do 6 měsíců před první dávkou;
   5. Průměrný korigovaný QT interval (QTcF) mezi depolarizací a repolarizací komor > 470 ms;

7. Nekontrolované systémové onemocnění podle posouzení vyšetřovatele:

   1. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (dvě po sobě jdoucí hodnoty hladiny glukózy nalačno ≥ 10 mmol/l);
   2. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg);
   3. Přítomnost klinicky symptomatického pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu vyžadujícího opakovanou drenáž (> 1krát/týden);
8. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění (ILD), která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida/ILD, nebo podezření na pneumonitidu/ILD, kterou nelze vyloučit zobrazovacími metodami při screeningu;
9. Dokumentovaný závažný syndrom suchého oka, závažné onemocnění Meibomových žláz a/nebo blefaritida, nebo anamnéza onemocnění rohovky, které brání/oddaluje hojení rohovky;
10. Klinicky závažné poškození plic způsobené komplikacemi, které mohou zahrnovat plíce, nebo předchozí pneumonektomie;
11. Přítomnost aktivního chronického zánětlivého onemocnění střev, obstrukce gastrointestinálního traktu, závažných vředů, gastrointestinální perforace, břišního abscesu nebo akutního krvácení z gastrointestinálního traktu;
12. Aktivní gastrointestinální onemocnění nebo jiné stavy, které významně ovlivňují absorpci a metabolismus osimertinibu (např. refrakterní nevolnost a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost polykat lék nebo předchozí velká resekce střeva);
13. Invaze nádoru nebo komprese okolních důležitých orgánů a cév (např. srdce, jícnu, horní duté žíly atd.) doprovázená souvisejícími příznaky (např. syndrom horní duté žíly), nebo přítomnost rizika vzniku ezofagotracheální nebo ezofagopleurální fistuly;
14. Toxicity způsobené předchozí protinádorovou terapií, které se nezotavily na ≤ stupeň 1 (podle NCI CTCAE V5.0) nebo na úrovně specifikované v kritériích způsobilosti;
15. Závažná infekce do 4 týdnů před zařazením nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfekční terapii do 2 týdnů před zařazením;
16. Známá aktivní tuberkulóza;
17. Přítomnost aktivní hepatitidy B (v případě pozitivity antigenu hepatitidy B [HBsAg] je vyžadován test HBV-DNA; HBV-DNA ≥ 500 IU/ml nebo nad dolní hranicí detekce, podle toho, která hodnota je vyšší) nebo hepatitidy C (pozitivní protilátky proti hepatitidě C a HCV-RNA > dolní hranice detekce);
18. Pozitivní výsledek testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo anamnéza syndromu získané imunodeficience (AIDS); známá aktivní infekce syfilis;
19. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
20. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zařazením nebo očekávaný velký chirurgický zákrok během studie;
21. Známá alergie na studijní léčivo nebo kteroukoli z jeho složek a anamnéza známé závažné přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky;
22. Léky nebo bylinné doplňky, které jsou aktuálně užívány (nebo nelze přerušit před podáním první dávky studijní léčby) a jsou známé jako silné induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (vymývací období alespoň 3 týdny);
23. Podstoupení radioterapie celkovou dávkou > 30 Gy pro plicní léze do 6 měsíců před zařazením; podstoupení neradiální nebo extenzivní radioterapie celkovou dávkou > 30 Gy do 4 týdnů před zařazením; paliativní radioterapie pro kontrolu symptomů je povolena, ale musí být dokončena alespoň 2 týdny před zařazením;
24. Živé vakcíny podané do 30 dnů před zařazením nebo plánované k podání během studie;
25. Rychlé zhoršení onemocnění, jako jsou významné změny ve výkonnostním stavu během screeningového procesu před první dávkou;
26. Těhotné nebo kojící ženy;
27. Jakýkoli stav, který podle názoru vyšetřovatele může narušit hodnocení studijního léčiva nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie, nebo jakékoli jiné okolnosti, které podle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro účast v této studii.