Клиническое исследование фазы II на основе циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) по применению осимертиниба в комбинации с сацитузумаб тирумотеканом у пациентов с распространённым НМРЛ с мутацией EGFR и положительным результатом цтДНК после монотерапии осимертинибом в начальном периоде

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ИС), независимо от пола;
2. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (стадия IIIB/IIIC) или метастатический (стадия IV) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) не плоскоклеточного типа, не подлежащий радикальному хирургическому лечению и/или радикальной лучевой терапии (независимо от сопутствующей/последовательной химиотерапии) (в соответствии с классификацией TNM рака легкого, опубликованной Международным союзом по борьбе с раком и Американским объединенным комитетом по раку (UICC/AJCC), 8-е издание);
3. Наличие сенсибилизирующей мутации EGFR (делеция экзона 19 и/или L858R);
4. Завершение 3-недельного лечения первой линии монотерапией осимертинибом. Отсутствие прогрессирования заболевания (PD) по оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST v1.1 и готовность пройти тестирование циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) (пациенты с положительными результатами теста цтДНК будут включены в Когорту 1; пациенты с отрицательными результатами теста цтДНК будут включены в наблюдательную Когорту 2);
5. ≥1 измеримый целевой очаг по критериям RECIST v1.1;
6. Показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1 в течение 7 дней до включения;

7. Адекватная функция органов и костного мозга (без переливания крови, терапии рекомбинантным человеческим тромбопоэтином или колониестимулирующими факторами в течение 2 недель до первой дозы), определяемая следующим образом:

   1. Гематология: количество нейтрофилов (NEUT) ≥ 1.5×10⁹/л; тромбоциты (PLT) ≥ 100×10⁹/л; гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л;
   2. Функция печени: АСТ и АЛТ ≤ 2.5×ВГН (при наличии метастазов в печени, ≤5×ВГН); общий билирубин (TBIL) ≤ 1.5×ВГН (при наличии метастазов в печени, ≤3×ВГН); сывороточный альбумин ≥30 г/л;
   3. Функция почек: сывороточный креатинин (Cr) ≤ 1.5×ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по стандартной формуле Кокрофта-Голта);
   4. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1.5×ВГН;
8. Использование эффективной медицинской контрацепции в период лечения в исследовании и в течение 6 месяцев после окончания приема препарата для женщин детородного потенциала и мужчин с партнерами детородного потенциала;
9. Готовность участвовать в исследовании, подписать ИС и соблюдать визиты и соответствующие процедуры, указанные в протоколе.

Критерии исключения:

1. Для НМРЛ: гистологически или цитологически подтвержденный плоскоклеточный компонент или наличие сопутствующего компонента мелкоклеточного рака легкого, нейроэндокринной карциномы или карциносаркомы;
2. Известное наличие менингеальных метастазов, метастазов в ствол мозга, метастазов и/или компрессии спинного мозга, а также активных метастазов в головной мозг;
3. Предыдущее лечение системной противоопухолевой терапией по поводу местно-распространенного или метастатического НМРЛ, кроме осимертиниба;
4. Предыдущее лечение любой терапией, нацеленной на TROP2, или любой терапией, нацеленной на топоизомеразу I (включая АДЦ);
5. Другие злокачественные новообразования (кроме излеченных локальных опухолей, таких как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, рак in situ шейки матки) в течение 3 лет до включения;

6. Наличие любого из следующих сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний или факторов риска:

   1. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острая или персистирующая ишемия миокарда, сердечная недостаточность III или IV класса [по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)], симптоматические или плохо контролируемые серьезные аритмии, цереброваскулярный инсульт, транзиторная ишемическая атака и другие серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в течение 6 месяцев до включения;
   2. Предыдущий анамнез заболеваний миокарда, таких как миокардит, первичная кардиомиопатия и специфическая кардиомиопатия;
   3. Любое периферическое артериальное тромбоэмболическое событие, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен или другие серьезные тромбоэмболические события в течение 3 месяцев до включения;
   4. Основное сосудистое заболевание, такое как аневризма аорты, расслаивающая аневризма аорты, которое может угрожать жизни или требовать хирургического вмешательства в течение 6 месяцев до первой дозы;
   5. Средний скорректированный интервал QT (QTcF) между деполяризацией и реполяризацией желудочков > 470 мс;

7. Неконтролируемое системное заболевание по мнению исследователя:

   1. Плохо контролируемый сахарный диабет (два последовательных измерения уровня глюкозы натощак ≥10 ммоль/л);
   2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.);
   3. Наличие клинически симптомного плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующих повторных дренирований (> 1 раза/неделю);
8. Анамнез (неинфекционной) пневмонии/интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), потребовавшей применения стероидов, или наличие текущей пневмонии/ИЗЛ, или подозрение на пневмонию/ИЗЛ, которое нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге;
9. Документированный тяжелый синдром сухого глаза, тяжелое заболевание мейбомиевых желез и/или блефарит, или анамнез заболевания роговицы, препятствующего/задерживающего заживление роговицы;
10. Клинически тяжелое нарушение функции легких, вызванное осложнениями, которые могут затрагивать легкие, или предшествующая пневмонэктомия;
11. Наличие активного хронического воспалительного заболевания кишечника, обструкции ЖКТ, тяжелых язв, перфорации ЖКТ, абсцесса брюшной полости или острого кровотечения из ЖКТ;
12. Активное заболевание ЖКТ или другие состояния, значительно влияющие на всасывание и метаболизм осимертиниба (например, рефрактерная тошнота и рвота, хроническое заболевание ЖКТ, неспособность глотать препарат или предшествующая обширная резекция кишечника);
13. Инвазия или компрессия опухолью окружающих важных органов и кровеносных сосудов (например, сердца, пищевода, верхней полой вены и т.д.), сопровождающаяся связанными симптомами (например, синдром верхней полой вены), или наличие риска развития пищеводно-трахеального свища или пищеводно-плеврального свища;
14. Токсичности, вызванные предыдущей противоопухолевой терапией, не восстановившиеся до ≤ 1 степени (по NCI CTCAE V5.0) или до уровней, указанных в критериях приемлемости;
15. Серьезная инфекция в течение 4 недель до включения или активная инфекция, требующая системной антиинфекционной терапии в течение 2 недель до включения;
16. Известный активный туберкулез;
17. Наличие активного гепатита B (требуется тест на ДНК HBV в случае положительного результата на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]; ДНК HBV ≥ 500 МЕ/мл или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше) или гепатита C (положительный результат на антитела к гепатиту C, и РНК HCV > нижнего предела обнаружения);
18. Положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или анамнез синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД); известная активная сифилитическая инфекция;
19. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
20. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения или ожидаемое крупное хирургическое вмешательство в ходе исследования;
21. Известная аллергия на исследуемый препарат или любой из его компонентов, а также анамнез известной тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам;
22. Лекарственные препараты или растительные добавки, которые в настоящее время используются (или не могут быть отменены до получения первой дозы исследуемого лечения) и известны как сильные индукторы или ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (отмена не менее чем за 3 недели);
23. Получение лучевой терапии в общей дозе >30 Гр для поражений легких в течение 6 месяцев до включения; получение внегрудной или обширной лучевой терапии в общей дозе >30 Гр в течение 4 недель до включения; паллиативная лучевая терапия для контроля симптомов разрешена, но должна быть завершена не менее чем за 2 недели до включения;
24. Введение живых вакцин в течение 30 дней до включения или запланированное введение в ходе исследования;
25. Быстрое ухудшение заболевания, например, значительные изменения в общем состоянии в процессе скрининга до первой дозы;
26. Беременные или кормящие женщины;
27. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого препарата или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования, или любые другие обстоятельства, которые, по мнению исследователя, делают субъекта непригодным для участия в данном исследовании.