Um ensaio clínico de Fase II orientado por ctDNA de Osimertinib em combinação com Sacituzumab Tirumotecan em doentes com NSCLC avançado com mutação EGFR e ctDNA positivo após monoterapia inicial com Osimertinib

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado (FCI), independentemente do género;
2. Carcinoma pulmonar não pequenas células (CPNPC) não escamoso localmente avançado (estádio IIIB/IIIC) ou metastático (estádio IV) confirmado histológica ou citologicamente, não passível de cirurgia radical e/ou radioterapia radical (independentemente de quimioterapia concomitante/sequencial) (de acordo com a estadiagem TNM do cancro do pulmão publicada pela União Internacional para o Controlo do Cancro e pelo Comité Conjunto Americano para o Cancro (UICC/AJCC), 8.ª edição);
3. Presença de mutação sensibilizadora do EGFR (deleção do exão 19 e/ou L858R);
4. Conclusão de 3 semanas de tratamento de primeira linha com monoterapia de osimertinib. Sem progressão da doença (PD) avaliada pelo investigador de acordo com RECIST v1.1, e disponibilidade para realizar teste de ADN tumoral circulante (ctDNA) (os doentes com resultados positivos no teste de ctDNA serão incluídos na Cohorte 1; os doentes com resultados negativos no teste de ctDNA serão incluídos na Cohorte observacional 2);
5. ≥1 lesão alvo mensurável por RECIST v1.1;
6. Estado de Performance ECOG de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da inclusão;

7. Função orgânica e da medula óssea adequadas (sem transfusão de sangue, trombopoietina humana recombinante ou terapia com fatores estimuladores de colónias nas 2 semanas anteriores à primeira dose), definidas da seguinte forma:

   1. Hematologia: contagem de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×10⁹/L; plaquetas (PLT) ≥ 100×10⁹/L; hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Função hepática: AST e ALT ≤ 2,5× LSN (se houver metástases hepáticas, ≤5 × LSN); bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN (se houver metástases hepáticas, ≤3 × LSN); albumina sérica ≥30 g/L;
   3. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou depuração da creatinina ≥ 50 mL/min (calculada usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault);
   4. Função de coagulação: razão normalizada internacional (RNI), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5× LSN;
8. Utilização de contraceção médica eficaz durante o período de tratamento do estudo e durante 6 meses após o fim da administração para mulheres em idade fértil e homens com parceiras em idade fértil;
9. Disponibilidade para participar no estudo, assinar o FCI e cumprir as visitas e procedimentos relevantes especificados no protocolo.

Critérios de Exclusão:

1. Para CPNPC, componente de carcinoma de células escamosas confirmado histológica ou citologicamente ou presença de componente coexistente de cancro do pulmão de pequenas células, carcinoma neuroendócrino ou carcinossarcoma;
2. Presença conhecida de metástases meníngeas, metástases do tronco cerebral, metástases e/ou compressão da medula espinhal e metástases cerebrais ativas;
3. Tratamento prévio com terapia antitumoral sistémica para CPNPC localmente avançado ou metastático que não seja osimertinib;
4. Tratamento prévio com qualquer terapia direcionada a TROP2 ou qualquer terapia que tenha como alvo a topoisomerase I (incluindo ADCs);
5. Outras neoplasias malignas (exceto tumores locais curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero) nos 3 anos anteriores à inclusão;

6. Presença de qualquer uma das seguintes doenças ou fatores de risco cardiovasculares e cerebrovasculares:

   1. Enfarte do miocárdio, angina instável, isquemia miocárdica aguda ou persistente, insuficiência cardíaca de Classe III ou IV [de acordo com a classificação da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA)], arritmia grave sintomática ou mal controlada, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório e outras doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves nos 6 meses anteriores à inclusão;
   2. História prévia de doenças miocárdicas como miocardite, cardiomiopatia primária e cardiomiopatia específica;
   3. Qualquer evento tromboembólico arterial periférico, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou outro evento tromboembólico grave nos 3 meses anteriores à inclusão;
   4. Doença vascular maior como aneurisma da aorta, aneurisma dissecante da aorta que possa ser potencialmente fatal ou necessitar de cirurgia nos 6 meses anteriores à primeira dose;
   5. Intervalo QT corrigido médio (QTcF) entre a despolarização e a repolarização ventricular > 470 ms;

7. Doença sistémica não controlada, na opinião do investigador:

   1. Diabetes mellitus mal controlado (duas glicemias em jejum consecutivas ≥10 mmol/L);
   2. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg);
   3. Presença de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite clinicamente sintomáticos que necessitem de drenagem repetida (> 1 vez/semana);
8. História de pneumonite/doença pulmonar intersticial (DPI) (não infeciosa) que tenha necessitado de esteroides, ou pneumonite/DPI atual, ou suspeita de pneumonite/DPI que não possa ser excluída por imagiologia no rastreio;
9. Síndrome do olho seco grave documentada, doença grave da glândula de Meibómio e/ou blefarite, ou história de doença da córnea que impeça/atrase a cicatrização corneal;
10. Comprometimento pulmonar clinicamente grave causado por complicações que possam envolver o pulmão, ou pneumonectomia prévia;
11. Presença de doença inflamatória intestinal crónica ativa, obstrução do trato gastrointestinal, úlceras graves, perfuração gastrointestinal, abcesso abdominal ou hemorragia aguda do trato gastrointestinal;
12. Doença gastrointestinal ativa ou outras condições que afetem significativamente a absorção e o metabolismo do osimertinib (por exemplo, náuseas e vómitos refractários, doença gastrointestinal crónica, incapacidade de engolir o medicamento ou ressecção intestinal maior prévia);
13. Invasão ou compressão tumoral de órgãos e vasos sanguíneos importantes circundantes (por exemplo, coração, esófago, veia cava superior, etc.) acompanhada de sintomas relacionados (por exemplo, síndrome da veia cava superior), ou presença de risco de desenvolver fístula esofagotraqueal ou fístula esofagopleural;
14. Toxicidades tratadas por terapia antitumoral prévia que não tenham recuperado para ≤ Grau 1 (de acordo com o NCI CTCAE V5.0) ou para os níveis especificados nos critérios de elegibilidade;
15. Infeção grave nas 4 semanas anteriores à inclusão ou infeção ativa que necessite de terapia anti-infeciosa sistémica nas 2 semanas anteriores à inclusão;
16. Tuberculose ativa conhecida;
17. Presença de hepatite B ativa (é necessário teste de ADN-VHB em caso de antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo; ADN-VHB ≥ 500 UI/mL ou acima do limite inferior de deteção, o que for maior) ou hepatite C (anticorpo da hepatite C positivo, e ARN-VHC > o limite inferior de deteção);
18. Resultado positivo do teste do vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou história de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA); infeção por sífilis ativa conhecida;
19. História conhecida de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico;
20. Cirurgia maior nas 4 semanas anteriores à inclusão ou cirurgia maior prevista durante o estudo;
21. Alergia conhecida ao medicamento do estudo ou a qualquer um dos seus componentes, e história de hipersensibilidade grave conhecida a outros anticorpos monoclonais;
22. Medicamentos ou suplementos herbais que são atualmente utilizados (ou não podem ser interrompidos antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) e que são conhecidos como indutores ou inibidores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A4 (período de washout de pelo menos 3 semanas);
23. Receção de radioterapia com uma dose total >30 Gy para lesões pulmonares nos 6 meses anteriores à inclusão; receção de radioterapia não torácica ou extensa com uma dose total >30 Gy nas 4 semanas anteriores à inclusão; radioterapia paliativa para controlo de sintomas é permitida, mas deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes da inclusão;
24. Vacinas vivas administradas nos 30 dias anteriores à inclusão ou planeadas para serem administradas durante o estudo;
25. Deterioração rápida da doença, como alterações significativas no estado de performance durante o processo de rastreio antes da primeira dose;
26. Mulheres grávidas ou a amamentar;
27. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir com a avaliação do medicamento do estudo ou a interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo, ou quaisquer outras circunstâncias que, na opinião do investigador, tornem o sujeito inadequado para participação neste estudo.