Uno studio clinico di Fase II guidato da ctDNA con Osimertinib in combinazione con Sacituzumab Tirumotecan in pazienti con NSCLC avanzato con mutazione EGFR e ctDNA positivo dopo terapia di induzione con monoterapia Osimertinib

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni al momento della firma del Modulo di Consenso Informato (ICF), indipendentemente dal genere;
2. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso localmente avanzato (stadio IIIB/IIIC) o metastatico (stadio IV) confermato istologicamente o citologicamente, non suscettibile di chirurgia radicale e/o radioterapia radicale (indipendentemente dalla chemioterapia concomitante/sequenziale) (secondo la stadiazione TNM del carcinoma polmonare pubblicata dall'Unione Internazionale per il Controllo del Cancro e dal Comitato Congiunto Americano sul Cancro (UICC/AJCC), 8a edizione);
3. Presenza di mutazione EGFR sensibilizzante (delezione dell'esone 19 e/o L858R);
4. Completamento del trattamento di prima linea di 3 settimane con monoterapia a base di osimertinib. Assenza di progressione della malattia (non-PD) valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1, e disponibilità a sottoporsi al test del DNA tumorale circolante (ctDNA) (i pazienti con risultati positivi al test ctDNA saranno arruolati nella Coorte 1; i pazienti con risultati negativi al test ctDNA saranno arruolati nella Coorte 2 osservazionale);
5. ≥1 lesione bersaglio misurabile secondo i criteri RECIST v1.1;
6. Punteggio dello stato di performance ECOG di 0 o 1 entro 7 giorni prima dell'arruolamento;

7. Funzione d'organo e midollare adeguata (nessuna trasfusione di sangue, terapia con trombopoietina umana ricombinante o fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima della prima dose), definita come segue:

   1. Ematologia: conta dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,5×10⁹/L; piastrine (PLT) ≥ 100×10⁹/L; emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Funzione epatica: AST e ALT ≤ 2,5× ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5× ULN); bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5× ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤3× ULN); albumina sierica ≥30 g/L;
   3. Funzione renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault);
   4. Funzione della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5× ULN;
8. Utilizzo di una contraccezione medica efficace durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo la fine della somministrazione per le donne in età fertile e per gli uomini con partner in età fertile;
9. Disponibilità a partecipare allo studio, firmare l'ICF e rispettare le visite specificate dal protocollo e le procedure correlate.

Criteri di esclusione:

1. Per l'NSCLC, componente di carcinoma a cellule squamose confermato istologicamente o citologicamente o presenza di componente coesistente di carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma neuroendocrino o carcinosarcoma;
2. Presenza nota di metastasi leptomeningee, metastasi del tronco cerebrale, metastasi e/o compressione del midollo spinale e metastasi cerebrali attive;
3. Trattamento precedente con terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico diversa dall'osimertinib;
4. Trattamento precedente con qualsiasi terapia mirata a TROP2 o qualsiasi terapia che bersagli la topoisomerasi I (inclusi gli anticorpi coniugati a farmaci - ADC);
5. Altri tumori maligni (ad eccezione di tumori locali curati, come il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma in situ della cervice) entro 3 anni prima dell'arruolamento;

6. Presenza di una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o fattori di rischio:

   1. Infarto miocardico, angina instabile, ischemia miocardica acuta o persistente, insufficienza cardiaca di Classe III o IV [secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA)], aritmia grave sintomatica o scarsamente controllata, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e altre gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
   2. Storia precedente di malattie miocardiche come miocardite, cardiomiopatia primaria e cardiomiopatia specifica;
   3. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso periferico, embolia polmonare, trombosi venosa profonda o altro grave evento tromboembolico entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
   4. Grave malattia vascolare come aneurisma aortico, dissezione aortica che potrebbe essere pericolosa per la vita o richiedere un intervento chirurgico entro 6 mesi prima della prima dose;
   5. Intervallo QT corretto medio (QTcF) tra la depolarizzazione e la ripolarizzazione ventricolare > 470 ms;

7. Malattia sistemica non controllata a giudizio dello sperimentatore:

   1. Diabete mellito scarsamente controllato (due misurazioni consecutive di glucosio a digiuno ≥10 mmol/L);
   2. Ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica > 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg);
   3. Presenza di versamento pleurico, pericardico o ascitico clinicamente sintomatico che richiede drenaggi ripetuti (> 1 volta/settimana);
8. Storia di polmonite/malattia interstiziale polmonare (ILD) (non infettiva) che ha richiesto steroidi, o presenza attuale di polmonite/ILD, o sospetta polmonite/ILD che non può essere esclusa dall'imaging allo screening;
9. Sindrome dell'occhio secco grave documentata, grave malattia delle ghiandole di Meibomio e/o blefarite, o storia di malattia corneale che impedisce/ritarda la guarigione corneale;
10. Compromissione polmonare clinicamente grave causata da complicazioni che possono coinvolgere il polmone, o precedente pneumonectomia;
11. Presenza di malattia infiammatoria intestinale cronica attiva, ostruzione del tratto gastrointestinale, ulcere gravi, perforazione gastrointestinale, ascesso addominale o sanguinamento acuto del tratto gastrointestinale;
12. Malattia gastrointestinale attiva o altre condizioni che influenzano significativamente l'assorbimento e il metabolismo dell'osimertinib (ad esempio, nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire il farmaco, o precedente resezione intestinale maggiore);
13. Invasione o compressione tumorale di organi e vasi sanguigni importanti circostanti (ad esempio cuore, esofago, vena cava superiore, ecc.) accompagnata da sintomi correlati (ad esempio sindrome della vena cava superiore), o presenza di rischio di sviluppare fistola esofago-tracheale o fistola esofago-pleurica;
14. Tossicità derivante da precedente terapia antitumorale che non si è risolta a ≤ Grado 1 (secondo NCI CTCAE V5.0) o ai livelli specificati nei criteri di eleggibilità;
15. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'arruolamento o infezione attiva che richiede terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
16. Tubercolosi attiva nota;
17. Presenza di epatite B attiva (è richiesto il test HBV-DNA in caso di antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo; HBV-DNA ≥ 500 UI/mL o superiore al limite inferiore di rilevazione, a seconda di quale sia più alto) o epatite C (anticorpi dell'epatite C positivi e HCV-RNA > il limite inferiore di rilevazione);
18. Risultato positivo del test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); infezione da sifilide attiva nota;
19. Storia nota di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;
20. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o intervento chirurgico maggiore previsto durante lo studio;
21. Allergia nota al farmaco in studio o a qualsiasi suo componente, e storia di grave ipersensibilità nota ad altri anticorpi monoclonali;
22. Farmaci o integratori a base di erbe attualmente utilizzati (o che non possono essere sospesi prima di ricevere la prima dose del trattamento dello studio) e noti per essere forti induttori o inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (washout per almeno 3 settimane);
23. Ricezione di radioterapia a una dose totale >30 Gy per lesioni polmonari entro 6 mesi prima dell'arruolamento; ricezione di radioterapia non toracica o estesa a una dose totale >30 Gy entro 4 settimane prima dell'arruolamento; la radioterapia palliativa per il controllo dei sintomi è consentita, ma deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento;
24. Vaccini vivi somministrati entro 30 giorni prima dell'arruolamento o pianificati per essere somministrati durante lo studio;
25. Deterioramento rapido della malattia, come cambiamenti significativi nello stato di performance durante il processo di screening prima della prima dose;
26. Donne in gravidanza o in allattamento;
27. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la valutazione del farmaco in studio o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio, o qualsiasi altra circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto non idoneo a partecipare a questo studio.