En ctDNA-veiledet fase II-studie av Osimertinib i kombinasjon med Sacituzumab Tirumotecan hos EGFR-mutert avansert NSCLC-pasienter med positiv ctDNA etter ledende Osimertinib monoterapi

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for signering av informert samtykkeerklæring (ICF), uavhengig av kjønn;
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert (stadium IIIB/IIIC) eller metastatisk (stadium IV) ikke-plattenivå NSCLC som ikke er egnet for radikal kirurgi og/eller radikal strålebehandling (uavhengig av samtidig/sekvensiell kjemoterapi) (i henhold til TNM-stadiering av lungekreft publisert av Union for International Cancer Control og American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 8. utgave);
3. Tilstedeværelse av sensitiverende EGFR-mutasjon (exon 19-deleksjon og/eller L858R);
4. Fullført 3-ukers første-linje-behandling med osimertinib monoterapi. Ikke-PD som vurdert av forsker i henhold til RECIST v1.1, og villig til å gjennomgå ctDNA-testing (pasienter med positive ctDNA-testresultater vil bli inkludert i Kohort 1; pasienter med negative ctDNA-testresultater vil bli inkludert i observasjonskohort 2);
5. ≥1 målbart målskade per RECIST v1.1;
6. ECOG prestasjonsstatus score på 0 eller 1 innen 7 dager før inkludering;

7. Tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon (ingen blodoverføring, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktorbehandling innen 2 uker før første dose), definert som følger:

   1. Hematologi: neutrofilantall (NEUT) ≥ 1,5×109/L; trombocytter (PLT) ≥ 100×109/L; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Leverfunksjon: AST og ALT ≤ 2,5× ULN (hvis levermetastaser er tilstede, ≤5× ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN (hvis levermetastaser er tilstede, ≤3× ULN); serumalbumin ≥30 g/L;
   3. Nyrefunksjon: serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininklarering ≥ 50 mL/min (beregnet ved bruk av standard Cockcroft-Gault-formel);
   4. Koagulasjonsfunksjon: internasjonal normalisert ratio (INR), aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og protrombintid (PT) ≤ 1,5× ULN;
8. Bruk av effektiv medisinsk prevensjon under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter avsluttet dosering for kvinnelige forsøkspersoner med barnføringspotensiale og mannlige forsøkspersoner med partnere med barnføringspotensiale;
9. Villighet til å delta i studien, signere ICF, og følge protokollspesifiserte besøk og relevante prosedyrer.

Eksklusjonskriterier:

1. For NSCLC, histologisk eller cytologisk bekreftet plattenivåcarcinomkomponent eller tilstedeværelse av sameksisterende småcelle lungekreft, nevroendokrint carcinom eller carcinosarkomkomponent;
2. Kjent tilstedeværelse av meningeale metastaser, hjernestammemetastaser, ryggmargsmetastaser og/eller kompresjon, og aktive hjernefilialer;
3. Tidligere behandling med systemisk anti-tumorterapi for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC annet enn osimertinib;
4. Tidligere behandling med enhver TROP2-målt terapi eller enhver terapi som retter seg mot topoisomerase I (inkludert ADCer);
5. Andre malignteter (unntatt kurert lokal tumor, som basalcellecarcinom i huden, plattenivåcarcinom i huden, carcinoma in situ i livmorhalsen) innen 3 år før inkludering;

6. Tilstedeværelse av noen av følgende kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer eller risikofaktorer:

   1. Hjerteinfarkt, ustabil angina, akutt eller vedvarende myokardisk iskemi, klasse III eller IV hjertesvikt [i henhold til New York Heart Association (NYHA)-klassifisering], symptomatisk eller dårlig kontrollert alvorlig arytmi, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk anfall, og andre alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer innen 6 måneder før inkludering;
   2. Tidligere historie med myokardsykdommer som myokarditt, primær kardiomyopati og spesifikk kardiomyopati;
   3. Enhver perifer arteriell tromboembolisk hendelse, lungeemboli, dyp venetrombose eller annen alvorlig tromboembolisk hendelse innen 3 måneder før inkludering;
   4. Stor karrelidelse som aortaaneurisme, aorta disseksjonsaneurisme som kan være livstruende eller krever kirurgi innen 6 måneder før første dose;
   5. Gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTcF) mellom ventrikulær depolarisering til repolarisering > 470 ms;

7. Ukontrollert systemisk sykdom som vurdert av forskeren:

   1. Dårlig kontrollert diabetes mellitus (to påfølgende faste glukoseverdier ≥10 mmol/L);
   2. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg);
   3. Tilstedeværelse av klinisk symptomatisk pleural væske, perikardial væske eller ascites som krever gjentatt drenering (> 1 gang/uke);
8. Historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lunge sykdom (ILD) som krevde steroider, eller har nåværende pneumonitt/ILD, eller mistenkt pneumonitt/ILD som ikke kan utelukkes ved bildeundersøkelse ved screening;
9. Dokumentert alvorlig tørr øyesyndrom, alvorlig meibomskjertelsykdom og/eller blefaritt, eller historie med hornhinnesykdom som hindrer/forsinker hornhinnehelbredelse;
10. Klinisk alvorlig lungefunksjonsnedsettelse forårsaket av komplikasjoner som kan involvere lungen, eller tidligere pneumonektomi;
11. Tilstedeværelse av aktiv kronisk inflammatorisk tarmsykdom, GI-trakt obstruksjon, alvorlige sår, gastrointestinal perforasjon, abdominalt absces, eller akutt GI-trakt blødning;
12. Aktiv gastrointestinal sykdom eller andre tilstander som betydelig påvirker absorpsjon og metabolisme av osimertinib (f.eks. refraktør kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom, manglende evne til å svelge legemiddel, eller tidligere stor tarmreseksjon);
13. Svulstinvasion eller kompresjon av omkringliggende viktige organer og blodkar (f.eks. hjerte, spiserør, vena cava superior, etc.) ledsaget av relaterte symptomer (f.eks. vena cava superior syndrom), eller tilstedeværelse av risiko for utvikling av esofagotrakeal fistel eller esofagopleural fistel;
14. Toksisteter behandlet med tidligere anti-tumorterapi som ikke har gjenopprettet seg til ≤ Grad 1 (i henhold til NCI CTCAE V5.0) eller til nivåene spesifisert i inklusjonskriteriene;
15. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før inkludering eller aktiv infeksjon som krever systemisk anti-infeksiøs terapi innen 2 uker før inkludering;
16. Kjent aktiv tuberkulose;
17. Tilstedeværelse av aktiv hepatitt B (HBV-DNA-test kreves dersom hepatitt B overflateantigen [HBsAg] er positivt; HBV-DNA ≥ 500 IU/mL eller over nedre deteksjonsgrense, avhengig av hva som er høyest) eller hepatitt C (hepatitt C-antistoff positiv, og HCV-RNA > nedre deteksjonsgrense);
18. Positivt resultat av humant immunsviktvirus (HIV)-test eller historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS); kjent aktiv syfilisinfeksjon;
19. Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
20. Stor kirurgi innen 4 uker før inkludering eller forventet stor kirurgi under studien;
21. Kjent allergi mot studiel egemiddelet eller noen av dets komponenter, og en historie med kjent alvorlig overfølsomhet mot andre monoklonale antistoffer;
22. Medikamenter eller urtesupplementer som for tiden brukes (eller ikke kan avsluttes før mottak av første dose studiel egemiddel) og er kjent for å være sterke indusere eller inhibitorer av cytochrom P450 (CYP) 3A4 (utvaskingsperiode på minst 3 uker);
23. Mottatt strålebehandling med en totaldose >30 Gy for lungefilialer innen 6 måneder før inkludering; mottatt ikke-torakal eller omfattende strålebehandling med en totaldose >30 Gy innen 4 uker før inkludering; palliativ strålebehandling for symptomkontroll er tillatt, men må være fullført minst 2 uker før inkludering;
24. Levende vaksiner administrert innen 30 dager før inkludering eller planlagt administrert under studien;
25. Rask forverring av sykdom, som betydelige endringer i prestasjonsstatus under screeningsprosessen før første dose;
26. Gravide eller ammende kvinner;
27. Enhver tilstand som, etter forskerens vurdering, kan forstyrre evalueringen av studiel egemiddelet eller tolkningen av forsøkspersonens sikkerhet eller studieresultater, eller andre omstendigheter som, etter forskerens vurdering, gjør forsøkspersonen uegnet for deltakelse i denne studien