Eine ctDNA-geführte Phase-II-Studie von Osimertinib in Kombination mit Sacituzumab Tirumotecan bei EGFR-mutierten fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit positiver ctDNA nach Einleitungs-Osimertinib-Monotherapie

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF), unabhängig vom Geschlecht;
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (Stadium IIIB/IIIC) oder metastasiertes (Stadium IV) nicht-plattenepitheliales NSCLC, das nicht für eine radikale Operation und/oder radikale Strahlentherapie geeignet ist (unabhängig von gleichzeitiger/sequenzieller Chemotherapie) (gemäß TNM-Klassifikation für Lungenkrebs der Union for International Cancer Control und des American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 8. Auflage);
3. Vorhandensein einer sensitivierenden EGFR-Mutation (Exon-19-Deletion und/oder L858R);
4. Abschluss einer 3-wöchigen Erstlinienbehandlung mit Osimertinib-Monotherapie. Kein PD laut Einschätzung des Prüfers gemäß RECIST v1.1 und Bereitschaft zur ctDNA-Testung (Patienten mit positiven ctDNA-Testergebnissen werden in Kohorte 1 aufgenommen; Patienten mit negativen ctDNA-Testergebnissen werden in Beobachtungskohorte 2 aufgenommen);
5. ≥1 messbare Zielveränderung gemäß RECIST v1.1;
6. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme;

7. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion (keine Bluttransfusion, rekombinantes humanes Thrombopoietin oder Kolonie-stimulierende Faktor-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis), definiert wie folgt:

   1. Hämatologie: Neutrophilenzahl (NEUT) ≥ 1,5×10⁹/L; Thrombozyten (PLT) ≥ 100×10⁹/L; Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Leberfunktion: AST und ALT ≤ 2,5× obere Normgrenze (ULN) (bei Lebermetastasen ≤5× ULN); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5× ULN (bei Lebermetastasen ≤3× ULN); Serumalbumin ≥30 g/L;
   3. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel);
   4. Gerinnungsfunktion: International normalisierte Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5× ULN;
8. Verwendung wirksamer medizinischer Kontrazeption während der Studienbehandlungsperiode und für 6 Monate nach Beendigung der Dosierung für gebärfähige weibliche Probanden und männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen;
9. Bereitschaft, an der Studie teilzunehmen, die ICF zu unterzeichnen und die protokollgemäßen Besuche und relevanten Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Für NSCLC: Histologisch oder zytologisch bestätigte Plattenepithelkarzinomkomponente oder Vorhandensein von gleichzeitigem kleinzelligem Lungenkrebs, neuroendokrinen Karzinom- oder Karzinosarkomkomponenten;
2. Bekanntes Vorhandensein von Meningealkarzinose, Hirnstammmetastasen, Rückenmarksmetastasen und/oder -kompression sowie aktive Hirnmetastasen;
3. Frühere systemische Antitumortherapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC außer Osimertinib;
4. Frühere Behandlung mit jeglicher TROP2-gerichteten Therapie oder jeglicher Therapie, die auf Topoisomerase I abzielt (einschließlich ADCs);
5. Andere Malignome (außer geheilte lokale Tumore wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ) innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme;

6. Vorhandensein einer der folgenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren:

   1. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, akute oder persistierende Myokardischämie, Herzinsuffizienz Grad III oder IV [gemäß New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation], symptomatische oder schlecht kontrollierte schwere Arrhythmie, zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und andere schwere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme;
   2. Frühere Anamnese von Myokarderkrankungen wie Myokarditis, primärer Kardiomyopathie und spezifischer Kardiomyopathie;
   3. Jegliches peripheres arterielles thromboembolisches Ereignis, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder andere schwere thromboembolische Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme;
   4. Schwere Gefäßerkrankung wie Aortenaneurysma, Aortendissektion, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis lebensbedrohlich sein oder eine Operation erfordern könnte;
   5. Mittlere korrigierte QT-Intervall (QTcF) zwischen ventrikulärer Depolarisation und Repolarisation > 470 ms;

7. Vom Prüfer als unkontrolliert eingestufte systemische Erkrankung:

   1. Schlecht kontrollierter Diabetes mellitus (zwei aufeinanderfolgende Nüchternglukosewerte ≥10 mmol/L);
   2. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg);
   3. Vorhandensein von klinisch symptomatischem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainagen erfordert (> 1 Mal/Woche);
8. Anamnese von (nicht-infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis/ILD, oder vermutete Pneumonitis/ILD, die im Screening durch Bildgebung nicht ausgeschlossen werden kann;
9. Dokumentiertes schweres trockenes Auge, schwere Meibom-Drüsen-Erkrankung und/oder Blepharitis oder Anamnese von Hornhauterkrankungen, die die Hornhautheilung verhindern/verzögern;
10. Klinisch schwere Lungenbeeinträchtigung durch Komplikationen, die die Lunge betreffen können, oder frühere Pneumonektomie;
11. Vorhandensein von aktiver chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, GI-Trakt-Obstruktion, schweren Ulzera, gastrointestinaler Perforation, abdominalem Abszess oder akuter GI-Blutung;
12. Aktive gastrointestinale Erkrankung oder andere Zustände, die die Absorption und den Metabolismus von Osimertinib signifikant beeinflussen (z.B. therapierefraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische gastrointestinale Erkrankung, Unfähigkeit, das Medikament zu schlucken, oder frühere große Darmresektion);
13. Tumorinvasion oder -kompression umliegender wichtiger Organe und Blutgefäße (z.B. Herz, Speiseröhre, Vena cava superior etc.) begleitet von verwandten Symptomen (z.B. Vena-cava-superior-Syndrom) oder Vorhandensein eines Risikos für die Entwicklung einer Ösophagotrachealfistel oder Ösophagopleuralfistel;
14. Toxizitäten aus früherer Antitumortherapie, die nicht auf ≤ Grad 1 (gemäß NCI CTCAE V5.0) oder auf die in den Eignungskriterien festgelegten Werte zurückgegangen sind;
15. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert;
16. Bekannte aktive Tuberkulose;
17. Vorhandensein von aktiver Hepatitis B (HBV-DNA-Test erforderlich bei positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]; HBV-DNA ≥ 500 IU/mL oder über der Nachweisgrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Antikörper positiv und HCV-RNA > Nachweisgrenze);
18. Positives Ergebnis des Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Tests oder Anamnese von erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS); bekannte aktive Syphilisinfektion;
19. Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
20. Große Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder erwartete große Operation während der Studie;
21. Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Bestandteile und Anamnese von bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper;
22. Medikamente oder pflanzliche Ergänzungsmittel, die derzeit verwendet werden (oder nicht vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt werden können) und als starke Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 bekannt sind (Auswaschphase von mindestens 3 Wochen);
23. Erhalt von Strahlentherapie mit einer Gesamtdosis von >30 Gy für Lungenläsionen innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme; Erhalt von nicht-thorakaler oder extensiver Strahlentherapie mit einer Gesamtdosis von >30 Gy innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme; palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle ist erlaubt, muss jedoch mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen sein;
24. Lebendimpfstoffe, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme verabreicht wurden oder während der Studie verabreicht werden sollen;
25. Schnelle Verschlechterung der Erkrankung, wie signifikante Veränderungen des Leistungsstatus während des Screeningprozesses vor der ersten Dosis;
26. Schwangere oder stillende Frauen;
27. Jeglicher Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Bewertung des Studienmedikaments oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte, oder jegliche anderen Umstände, die nach Ansicht des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.