Et ctDNA-vejledet fase II-forsøg med Osimertinib i kombination med Sacituzumab Tirumotecan hos EGFR-muterede NSCLC-patienter med positiv ctDNA efter indledende Osimertinib-monoterapi

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrift af informeret samtykkeformular (ICF), uanset køn;
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden (stadie IIIB/IIIC) eller metastatisk (stadie IV) ikke-pladecelle NSCLC, der ikke er egnet til radikal kirurgi og/eller radikal strålebehandling (uanset samtidig/sekventiel kemoterapi) (ifølge TNM-stadieinddeling af lungekraft udgivet af Union for International Cancer Control og American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 8. udgave);
3. Tilstedeværelse af sensitiverende EGFR-mutation (exon 19-sletning og/eller L858R);
4. Fuldførelse af 3-ugers første-linje behandling med osimertinib-monoterapi. Ikke-PD vurderet af undersøger ifølge RECIST v1.1, og villig til at gennemgå ctDNA-test (patienter med positive ctDNA-testresultater vil blive inkluderet i Kohorte 1; patienter med negative ctDNA-testresultater vil blive inkluderet i observations-Kohorte 2);
5. ≥1 målbart målslæsion ifølge RECIST v1.1;
6. ECOG Performance Status score på 0 eller 1 inden for 7 dage før inklusion;

7. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion (ingen blodtransfusion, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktorbehandling inden for 2 uger før første dosis), defineret som følger:

   1. Hematologi: neutrofilantal (NEUT) ≥ 1,5×109/L; trombocytter (PLT) ≥ 100×109/L; hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Leverfunktion: AST og ALT ≤ 2,5× ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤5× ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤3× ULN); serumalbumin ≥30 g/L;
   3. Nyrefunktion: serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet ved brug af standard Cockcroft-Gault-formlen);
   4. Koagulationsfunktion: international normaliseret ratio (INR), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og protrombintid (PT) ≤ 1,5× ULN;
8. Brug af effektiv medicinsk prævention under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder efter afslutning af dosering for kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale og mandlige forsøgspersoner med partnere med barnalderpotentiale;
9. Villighed til at deltage i studiet, underskrive ICF og overholde protokolspecifikerede besøg og relevante procedurer.

Eksklusionskriterier:

1. For NSCLC, histologisk eller cytologisk bekræftet pladecellecarcinomkomponent eller tilstedeværelse af sameksisterende småcellet lungekraft, neuroendokrint carcinom eller carcinosarkomkomponent;
2. Kendt tilstedeværelse af meningeale metastaser, hjernestammemetastaser, rygmarvsmestataser og/eller kompression og aktive hjernemetastaser;
3. Tidligere behandling med systemisk anti-tumorbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC andet end osimertinib;
4. Tidligere behandling med enhver TROP2-målt terapi eller enhver terapi, der målretter topoisomerase I (inklusive ADCer);
5. Andre maligniteter (undtagen helbredte lokale tumorer, såsom basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, carcinoma in situ i cervix) inden for 3 år før inklusion;

6. Tilstedeværelse af nogen af følgende kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme eller risikofaktorer:

   1. Myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, akut eller vedvarende myokardieiskæmi, klasse III eller IV hjertesvigt [ifølge New York Heart Association (NYHA) klassifikation], symptomatisk eller dårligt kontrolleret alvorlig arytmi, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald og andre alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme inden for 6 måneder før inklusion;
   2. Tidligere historie med myokardiesygdomme såsom myokarditis, primær kardiomyopati og specifik kardiomyopati;
   3. Enhver perifer arteriel tromboembolisk hændelse, lungeemboli, dyb venetrombose eller anden alvorlig tromboembolisk hændelse inden for 3 måneder før inklusion;
   4. Stor kar-sygdom såsom aortaaneurisme, aorta dissektionsaneurisme, der kan være livstruende eller kræver kirurgi inden for 6 måneder før første dosis;
   5. Gennemsnitlig korrigeret QT-interval (QTcF) mellem ventrikulær depolarisering til repolarisering > 470 ms;

7. Ukontrolleret systemisk sygdom efter undersøgerens vurdering:

   1. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus (to på hinanden følgende fastende blodsukker ≥10 mmol/L);
   2. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg);
   3. Tilstedeværelse af klinisk symptomatisk pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning (> 1 gang/uge);
8. Historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom (ILD), der krævede steroider, eller har nuværende pneumonitis/ILD, eller mistænkt pneumonitis/ILD, der ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening;
9. Dokumenteret alvorligt tørre øjne-syndrom, alvorlig meibomkirtelsygdom og/eller blefaritis, eller historie med hornhindesygdom, der forhindrer/forsinker hornhindelægning;
10. Klinisk alvorlig lungefunktionsnedsættelse forårsaget af komplikationer, der kan involvere lungen, eller tidligere pneumonektomi;
11. Tilstedeværelse af aktiv kronisk inflammatorisk tarmsygdom, GI-kanal obstruktion, alvorlige ulcera, gastrointestinal perforation, abdominalt abscess eller akut GI-kanal blødning;
12. Aktiv gastrointestinal sygdom eller andre tilstande, der signifikant påvirker absorptionen og metabolismen af osimertinib (f.eks. refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, manglende evne til at sluge medicin eller tidligere større tarmresektion);
13. Tumor invasion eller kompression af omkringliggende vigtige organer og blodkar (f.eks. hjerte, spiserør, vena cava superior osv.) ledsaget af relaterede symptomer (f.eks. vena cava superior-syndrom), eller tilstedeværelse af risiko for udvikling af esophagotracheal fistel eller esophagopleural fistel;
14. Toksiciteter behandlet af tidligere anti-tumorbehandling, der ikke er vendt tilbage til ≤ grad 1 (ifølge NCI CTCAE V5.0) eller til de niveauer, der er angivet i berettigelseskriterierne;
15. Alvorlig infektion inden for 4 uger før inklusion eller aktiv infektion, der kræver systemisk anti-infektiv terapi inden for 2 uger før inklusion;
16. Kendt aktiv tuberkulose;
17. Tilstedeværelse af aktiv hepatitis B (HBV-DNA-test er påkrævet i tilfælde af hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positiv; HBV-DNA ≥ 500 IU/mL eller over nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højest) eller hepatitis C (hepatitis C-antistof positiv, og HCV-RNA > nedre detektionsgrænse);
18. Positivt resultat af human immundefekt virus (HIV)-test eller historie med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS); kendt aktiv syfilisinfektion;
19. Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation;
20. Større kirurgi inden for 4 uger før inklusion eller forventet større kirurgi under studiet;
21. Kendt allergi over for studiemedicinen eller nogen af dens komponenter, og en historie med kendt alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer;
22. Medicin eller urtesupplementer, der i øjeblikket anvendes (eller ikke kan afbrydes før modtagelse af første dosis af studiebehandling) og er kendt for at være stærke induktorer eller hæmmere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (udvaskning i mindst 3 uger);
23. Modtagelse af strålebehandling med en total dosis på >30 Gy til lungeforandringer inden for 6 måneder før inklusion; modtagelse af ikke-thorakal eller omfattende strålebehandling med en total dosis på >30 Gy inden for 4 uger før inklusion; palliativ strålebehandling til symptomatisk kontrol er tilladt, men skal være afsluttet mindst 2 uger før inklusion;
24. Levende vacciner indpodet inden for 30 dage før inklusion eller planlagt indpodet under studiet;
25. Hurtig forværring af sygdom, såsom signifikante ændringer i performance status under screeningsprocessen før første dosis;
26. Gravide eller ammende kvinder;
27. Enhver tilstand, der efter undersøgerens mening kan forstyrre evalueringen af studiemedicinen eller fortolkningen af forsøgspersonens sikkerhed eller studieresultater, eller enhver anden omstændighed, der efter undersøgerens mening gør forsøgspersonen uegnet til at deltage i dette studie.