Un ensayo de fase II guiado por ctDNA de osimertinib en combinación con sacituzumab tirumotecan en pacientes con NSCLC avanzado con mutación EGFR y ctDNA positivo después de monoterapia previa con osimertinib

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años en el momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI), independientemente del sexo;
2. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso localmente avanzado (estadio IIIB/IIIC) o metastásico (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente, no susceptible de cirugía radical y/o radioterapia radical (independientemente de quimioterapia concurrente/secuencial) (según la estadificación TNM del cáncer de pulmón publicada por la Unión Internacional para el Control del Cáncer y el Comité Conjunto Americano del Cáncer (UICC/AJCC), 8ª edición);
3. Presencia de mutación sensibilizadora de EGFR (deleción del exón 19 y/o L858R);
4. Finalización del tratamiento de primera línea de 3 semanas con monoterapia de osimertinib. Sin progresión de la enfermedad según evaluación del investigador según RECIST v1.1, y dispuesto a someterse a pruebas de ADN tumoral circulante (ctDNA) (los pacientes con resultados positivos de ctDNA se incluirán en la Cohorte 1; los pacientes con resultados negativos de ctDNA se incluirán en la Cohorte observacional 2);
5. ≥1 lesión diana medible según RECIST v1.1;
6. Puntuación del Estado Funcional ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la inclusión;

7. Función orgánica y de médula ósea adecuada (sin transfusión de sangre, trombopoyetina humana recombinante o terapia con factores estimulantes de colonias dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis), definida como sigue:

   1. Hematología: recuento de neutrófilos (NEUT) ≥ 1.5×10⁹/L; plaquetas (PLT) ≥ 100×10⁹/L; hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L;
   2. Función hepática: AST y ALT ≤ 2.5× LSN (si hay metástasis hepáticas, ≤5 × LSN); bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5×LSN (si hay metástasis hepáticas, ≤3 × LSN); albúmina sérica ≥30g/L;
   3. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1.5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado mediante la fórmula estándar de Cockcroft-Gault);
   4. Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR), tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y tiempo de protrombina (TP) ≤ 1.5× LSN;
8. Uso de anticoncepción médica efectiva durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después del final de la dosificación para mujeres en edad fértil y hombres con parejas en edad fértil;
9. Disposición a participar en el estudio, firmar el FCI y cumplir con las visitas y procedimientos relevantes especificados en el protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Para CPNM, componente de carcinoma de células escamosas confirmado histológica o citológicamente o presencia de componente coexistente de cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma neuroendocrino o carcinosarcoma;
2. Presencia conocida de metástasis meníngeas, metástasis del tronco encefálico, metástasis y/o compresión de la médula espinal, y metástasis cerebrales activas;
3. Tratamiento previo con terapia antitumoral sistémica para CPNM localmente avanzado o metastásico distinto de osimertinib;
4. Tratamiento previo con cualquier terapia dirigida a TROP2 o cualquier terapia que se dirija a la topoisomerasa I (incluyendo ADC);
5. Otras neoplasias malignas (excepto tumores locales curados, como carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino) dentro de los 3 años previos a la inclusión;

6. Presencia de cualquiera de las siguientes enfermedades o factores de riesgo cardiovasculares y cerebrovasculares:

   1. Infarto de miocardio, angina inestable, isquemia miocárdica aguda o persistente, insuficiencia cardíaca clase III o IV [según clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA)], arritmia grave sintomática o mal controlada, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio y otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves dentro de los 6 meses previos a la inclusión;
   2. Antecedentes previos de enfermedades miocárdicas como miocarditis, miocardiopatía primaria y miocardiopatía específica;
   3. Cualquier evento tromboembólico arterial periférico, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda u otro evento tromboembólico grave dentro de los 3 meses previos a la inclusión;
   4. Enfermedad vascular mayor como aneurisma aórtico, aneurisma disecante aórtico que pueda ser potencialmente mortal o requiera cirugía dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;
   5. Intervalo QT corregido medio (QTcF) entre la despolarización y repolarización ventricular > 470 ms;

7. Enfermedad sistémica no controlada según criterio del investigador:

   1. Diabetes mellitus mal controlada (dos glucosas en ayunas consecutivas ≥10 mmol/L);
   2. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg);
   3. Presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis clínicamente sintomáticos que requieran drenaje repetido (> 1 vez/semana);
8. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa) que requirió esteroides, o neumonitis/EPI actual, o sospecha de neumonitis/EPI que no pueda descartarse por imágenes en el cribado;
9. Síndrome de ojo seco grave documentado, enfermedad grave de las glándulas de Meibomio y/o blefaritis, o antecedentes de enfermedad corneal que impida/retarde la cicatrización corneal;
10. Deterioro pulmonar clínicamente grave causado por complicaciones que puedan afectar al pulmón, o neumonectomía previa;
11. Presencia de enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa, obstrucción del tracto gastrointestinal, úlceras graves, perforación gastrointestinal, absceso abdominal o hemorragia aguda del tracto gastrointestinal;
12. Enfermedad gastrointestinal activa u otras condiciones que afecten significativamente la absorción y metabolismo del osimertinib (p. ej., náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar el fármaco o resección intestinal mayor previa);
13. Invasividad tumoral o compresión de órganos y vasos sanguíneos importantes circundantes (p. ej. corazón, esófago, vena cava superior, etc.) acompañada de síntomas relacionados (p. ej. síndrome de la vena cava superior), o presencia de riesgo de desarrollar fístula esófago-traqueal o fístula esófago-pleural;
14. Toxicidades tratadas por terapia antitumoral previa que no se hayan recuperado a ≤ Grado 1 (según NCI CTCAE V5.0) o a los niveles especificados en los criterios de elegibilidad;
15. Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la inclusión o infección activa que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la inclusión;
16. Tuberculosis activa conocida;
17. Presencia de hepatitis B activa (se requiere prueba de ADN-VHB en caso de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positivo; ADN-VHB ≥ 500 UI/mL o por encima del límite inferior de detección, el que sea mayor) o hepatitis C (anticuerpo de hepatitis C positivo, y ARN-VHC > límite inferior de detección);
18. Resultado positivo de prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); infección activa por sífilis conocida;
19. Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico;
20. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la inclusión o cirugía mayor esperada durante el estudio;
21. Alergia conocida al fármaco del estudio o a cualquiera de sus componentes, y antecedentes de hipersensibilidad grave conocida a otros anticuerpos monoclonales;
22. Medicamentos o suplementos herbales que se usen actualmente (o no puedan suspenderse antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) y que sean inductores o inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 (CYP) 3A4 (período de lavado de al menos 3 semanas);
23. Recepción de radioterapia a una dosis total de >30 Gy para lesiones pulmonares dentro de los 6 meses previos a la inclusión; recepción de radioterapia no torácica o extensa a una dosis total de >30 Gy dentro de las 4 semanas previas a la inclusión; se permite radioterapia paliativa para control de síntomas, pero debe completarse al menos 2 semanas antes de la inclusión;
24. Vacunas vivas inoculadas dentro de los 30 días previos a la inclusión o planificadas para ser inoculadas durante el estudio;
25. Deterioro rápido de la enfermedad, como cambios significativos en el estado funcional durante el proceso de cribado previo a la primera dosis;
26. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
27. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación del fármaco del estudio o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio, o cualquier otra circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea adecuado para participar en este estudio.