Étude de phase II du MT027 intracérébroventriculaire dans le glioblastome récurrent ou progressif (GLIOMAX-101)

Critères d'inclusion :

• Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude (appliqués à tous les patients sélectionnés dans la phase de sécurité et d'expansion de dose, sauf indication contraire) :

  1. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure qui n'est pas considérée comme le traitement standard (SOC)
  2. Âgé de ≥ 18 ans et ≤ 70 ans le jour de la signature du consentement éclairé, homme ou femme

  3. Selon la classification OMS des tumeurs du SNC (2021), diagnostic définitif de GBM récurrent ou progressif, grade OMS 4, qui doit répondre aux 3 critères suivants :

     • Selon l'histologie/la pathologie moléculaire, diagnostic de GBM grade OMS 4
     • Selon l'histopathologie ou l'imagerie radiologique, confirmation de la progression ou de la récidive de la maladie
     • Première récidive après échec du traitement standard (régime de Stupp) pour une maladie nouvellement diagnostiquée (chirurgie + radiothérapie standard + TMZ concomitant et TMZ adjuvant), ou première récidive après échec du traitement standard (régime de Stupp) pour une maladie nouvellement diagnostiquée (chirurgie + radiothérapie standard + TMZ concomitant et TMZ adjuvant) et ayant reçu un traitement par Bevacizumab
  4. Participants présentant soit des lésions non résécables, soit des lésions résécables ayant subi une résection chirurgicale antérieure, soit des lésions résécables sans re-chirurgie planifiée dans les 3 mois suivant l'inclusion selon l'appréciation de l'investigateur
  5. Les participants fournissent volontairement les échantillons FFPE de tumeur archivée la plus récente ou de biopsies fraîches (au moins 8 coupes non colorées consécutives) pour le test d'expression B7H3 par immunohistochimie (IHC), et l'anatomopathologie clinique confirme une expression positive de B7H3, définie comme la proportion de 2+ et 3+ ≥ 20 % (référence à l'annexe 13.1) ou une expression positive historique de B7H3 dans les 12 mois au moment de l'inclusion
  6. Score de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60
  7. Espérance de vie de ≥ 12 semaines

  8. Fonctions organiques et médullaires adéquates telles que définies ci-dessous : (transfusion sanguine, transfusion de composants sanguins ou facteurs de stimulation hématopoïétique dans les 7 jours précédant la première dose ne sont pas autorisés)

     1. Hématologique : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L et hémoglobine ≥ 90 g/L
     2. Hépatique : ALT et AST ≤ 3 × LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN
     3. Rénale : Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30,0 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
     4. Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × LSN (le participant reçoit un traitement anticoagulant, auquel cas le TCA et l'INR doivent être dans la plage thérapeutique prévue pour l'anticoagulant)
     5. Cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %
     6. Saturation en oxygène ≥ 95 % à l'air ambiant

  9. A une période de sevrage thérapeutique adéquate avant le traitement par le produit investigational, définie comme :

     Chirurgie majeure : ≥ 2 semaines§ ; la chirurgie de placement de réservoir d'Ommaya était exclue Radiothérapie : ≥ 12 semaines (sauf si la progression est clairement en dehors du champ de radiation (par exemple, au-delà de la région de haute dose ou de la ligne isodose 80 %) ou s'il y a confirmation pathologique de la progression de la maladie) Chimiothérapie : ≥ 23 jours pour le TMZ ; ≥ 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C (telles que : Carmustine, Lomustine, etc.) Agents biologiques* (tels que : anticorps PD1/PD-L1) : ≥ 4 semaines Médicaments ciblés à petites molécules (TKI tels que le Régofarénib et l'Anlotinib) : ≥ 3 semaines ou 5 demi-vies (y compris les métabolites toxiques), selon la plus longue Autres thérapies antitumorales : ≥ 4 semaines

     §Toutes les incisions ou plaies chirurgicales doivent être complètement guéries

     *À l'exclusion du Bevacizumab

  10. Hémorragie intracrânienne de grade ≤ 1 (selon NCI-CTCAE v5.0), et la toxicité du traitement systémique précédent revient à ≤ grade 1 ou à la valeur de base avant la première dose de CAR-T (sauf alopécie)

  11. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) à partir de la visite pré-étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament de l'étude

      • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament de l'étude
      • Les patients en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas été libérés de leurs règles depuis > 1 an
      • Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

Critères d'exclusion :

Un patient répondant à l'un des critères suivants n'est pas éligible pour participer à cette étude (appliqués à tous les patients sélectionnés dans les phases de sécurité et d'expansion de dose, sauf indication contraire) :

1. Récidive du tronc cérébral et du thalamus, dissémination médullaire ou métastase extracrânienne
2. Le plus grand diamètre d'une lésion tumorale unique > 5 cm, ou la somme des plus grands diamètres de lésions multiples > 6 cm
3. Symptômes et signes d'hypertension intracrânienne chronique difficiles à contrôler avec des médicaments (tels que l'utilisation quotidienne de Mannitol > 500 mL ou Dexaméthasone > 15 mg ou Méthylprednisolone > 80 mg ou d'autres hormones à la même dose)
4. Crise d'épilepsie non contrôlée ou aggravation de l'épilepsie nécessitant une escalade du traitement antiépileptique au cours des 4 dernières semaines
5. A participé à d'autres essais cliniques thérapeutiques dans les 4 semaines précédant la sélection
6. A déjà reçu une autre transplantation de tissu/organe solide allogénique OU une autre thérapie par cellules CAR-T
7. A déjà reçu un traitement par pastille de Carmustine, virus oncolytiques ou autres implants intratumoraux (par exemple, pastille GLIADEL®)
8. Antécédents d'allergie sévère à tout composant ou produit biologique du médicament investigational
9. Antécédents d'autres malignités dans les 5 ans précédant la sélection avec les exceptions suivantes : a) carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau adéquatement traité, b) carcinome in situ du col de l'utérus, c) carcinome in situ du sein, d) cancer de la prostate local après résection radicale et/ou radiothérapie définitive avec des niveaux d'antigène spécifique de la prostate (PSA) stables pendant 1 an
10. Maladies graves telles qu'une infection systémique active, un dysfonctionnement de la coagulation, des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonie radique, ou des preuves de pneumonie active qui ne sont pas jugées appropriées par l'investigateur
11. Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale et neurologique cliniquement significative non contrôlée, y compris une insuffisance cardiaque de classe III ou supérieure selon la norme de la New York Heart Association (NYHA), cirrhose du foie de stade IV ; maladie rénale chronique (MRC) de stade III ou supérieur ; symptômes d'insuffisance respiratoire sévère impliquant d'autres organes ; activité épileptique non contrôlée et/ou encéphalopathie progressive cliniquement évidente
12. Antécédents ou maladies auto-immunes actives. Cependant, les participants atteints de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie nécessitant un traitement hormonal substitutif, d'une maladie cutanée ne nécessitant pas de traitement systémique (vitiligo, psoriasis ou perte de cheveux) peuvent être autorisés. En cas d'incertitude, il est recommandé de consulter le médecin responsable de la surveillance du promoteur avant de signer le consentement éclairé
13. A reçu des vaccins vivants dans les 2 semaines précédant le premier traitement par le produit investigational ou prévoit de recevoir des vaccins vivants pendant la période de l'étude
14. Participants ayant des antécédents d'infection tuberculeuse pulmonaire active dans l'année, les participants ayant des antécédents datant de plus d'un an avant la première dose du produit investigational peuvent être considérés comme appropriés s'il n'y a pas de preuve de tuberculose pulmonaire active jugée par l'investigateur
15. Infection active par le virus de l'hépatite B ou infection par le virus de l'hépatite C (définie comme positive aux anticorps HCV-IgM, si l'ARN du VHC est inférieur à la limite inférieure de détection, l'inclusion est autorisée) ; Ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (définie comme positive aux anticorps anti-VIH) ; Ou positif au test d'anticorps contre Treponema pallidum
16. Selon l'appréciation de l'investigateur, le participant souffre d'une altération neurocognitive sévère
17. Incapable de subir en toute sécurité les procédures liées à l'injection intraventriculaire (ICV)
18. Toute maladie nécessitant actuellement un traitement systémique par stéroïdes
19. Indisponibilité pour l'évaluation de suivi ou préoccupation concernant la conformité du participant aux procédures du protocole
20. Présence de toute condition qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, compromettre la capacité du participant à participer à l'étude
21. Sujets qui allaitent -