Fáze II studie intrakerebroventrikulárního MT027 u recidivujícího nebo progresivního glioblastomu (GLIOMAX-101)

Kriteria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby mohli být do studie zařazeni (platí pro všechny pacienty vyšetřené ve fázi bezpečnostního zavedení a rozšíření dávky, pokud není uvedeno jinak):

  1. Písemný informovaný souhlas musí být získán před jakýmikoli postupy, které nejsou považovány za standardní léčbu (SOC)
  2. ≥ 18 let a ≤ 70 let v den podpisu informovaného souhlasu, muž nebo žena

  3. Podle klasifikace nádorů CNS WHO (2021) jednoznačně diagnostikovaný recidivující nebo progresivní GBM, WHO stupeň 4, který musí splňovat všechna 3 následující kritéria:

     • Podle histologické/molekulární patologie diagnostikován s GBM WHO stupeň 4
     • Podle histopatologie nebo radiologického zobrazování potvrzená progrese nebo recidiva onemocnění
     • První recidiva po selhání standardní léčby (SOC) nově diagnostikovaného onemocnění – Stuppův režim (který zahrnoval chirurgii + standardní radioterapii + současné TMZ a adjuvantní TMZ), nebo první recidiva po selhání standardní léčby (SOC) nově diagnostikovaného onemocnění – Stuppův režim (který zahrnoval chirurgii + standardní radioterapii + současné TMZ a adjuvantní TMZ) a léčbu Bevacizumabem
  4. Účastníci s buď neoperovatelnými lézemi, nebo s operovatelnými lézemi, kteří podstoupili předchozí chirurgickou resekci, nebo s operovatelnými lézemi a bez plánované reoperace do 3 měsíců po zařazení podle posouzení zkoušejícího lékaře
  5. Účastníci dobrovolně poskytnou nejnovější archivovaný nádorový vzorek nebo čerstvé bioptické vzorky FFPE (alespoň 8 po sobě jdoucích neobarvených řezů) pro test exprese B7H3 imunohistochemií (IHC) a klinická patologie potvrdí pozitivní expresi B7H3, definovanou jako podíl 2+ a 3+ ≥ 20 % (odkaz viz Příloha 13.1) nebo historickou pozitivní expresi B7H3 do 12 měsíců v době zařazení
  6. Skóre Karnofského výkonnostního stavu (KPS) ≥ 60
  7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

  8. Dostatečné funkce orgánů a kostní dřeně definované níže: (transfúze krve, krevních složek nebo hematopoetických stimulačních faktorů do 7 dnů před první dávkou není povolena)

     1. Hematologické: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l, krevní destičky ≥ 100 × 10⁹/l a hemoglobin ≥ 90 g/l
     2. Jaterní: ALT a AST ≤ 3 × ULN, celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN
     3. Ledvinné: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo vypočítaná clearance Cr ≥ 30,0 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
     4. Koagulace: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud účastník užívá antikoagulační léčbu, musí být APTT a INR v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancia)
     5. Srdeční: ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %
     6. Saturace kyslíkem ≥ 95 % na pokojovém vzduchu

  9. Má dostatečné období vyprázdnění léčby před léčbou IP, definované jako:

     Hlavní chirurgie: ≥ 2 týdny§; chirurgické umístění Ommaya rezervoáru bylo vyloučeno Radioterapie: ≥ 12 týdnů (pokud progrese není jasně mimo pole ozáření (např. mimo oblast vysoké dávky nebo 80% izodózu) nebo není patologicky potvrzena progrese onemocnění) Chemoterapie: ≥ 23 dnů pro TMZ; ≥ 6 týdnů pro nitrosourea nebo mitomycin C (např.: karmustin, lomustin atd.) Biologické látky* (např.: protilátky PD1/PD-L1): ≥ 4 týdny Malé molekulární cílené léky (TKI jako Regorafenib a Anlotinib): ≥ 3 týdny nebo 5 poločasů rozpadu (včetně toxických metabolitů), podle toho, co je delší Jiné protinádorové terapie: ≥ 4 týdny

     §Jakékoli chirurgické řezy nebo rány musí být zcela zahojené

     *Nezahrnuje Bevacizumab

  10. Intrakraniální krvácení stupeň ≤ 1 (podle NCI-CTCAE v5.0) a toxicita z předchozí systémové léčby se vrátí na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu před první dávkou CAR-T (kromě alopecie)

  11. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda; abstinence) od doby předstudijní návštěvy, po dobu trvání studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léčiva

      • Ženské pacientky v reprodukčním věku by měly mít negativní sérový těhotenský test do 72 hodin před podáním první dávky studijního léčiva
      • Pacientky v reprodukčním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo neměly menstruaci > 1 rok
      • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco se účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

Vylučovací kritéria:

Pacient splňující kterékoliv z následujících kritérií není způsobilý k účasti v této studii (platí pro všechny pacienty vyšetřené ve fázi bezpečnostního zavedení a rozšíření dávky, pokud není uvedeno jinak):

1. Recidiva v mozkovém kmeni a thalamu, diseminace do míchy nebo mimolební metastázy
2. Největší průměr jedné nádorové léze > 5 cm nebo součet největších průměrů více lézí > 6 cm
3. Příznaky a známky chronické intrakraniální hypertenze, které je obtížné kontrolovat léky (např. denní užívání Mannitolu > 500 ml nebo Dexamethasonu > 15 mg nebo Methylprednisolonu > 80 mg nebo jiných hormonů ve stejné dávce)
4. Nekontrolované záchvaty nebo zhoršení epilepsie vyžadující eskalaci antiepileptické léčby během posledních 4 týdnů
5. Účast v jiných terapeutických klinických studiích do 4 týdnů před screeningem
6. Dříve podstoupil/a jinou alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu NEBO jinou CAR-T buněčnou terapii
7. Dříve podstoupil/a léčbu karmustinovým waferem, onkolytickými viry nebo jinou intratumorální implantátovou léčbu (např. GLIADEL® Wafer)
8. Předchozí anamnéza závažné alergie na jakoukoli složku nebo biologický produkt zkoumaného léčiva
9. Anamnéza jiného maligního onemocnění do 5 let od screeningu s následujícími výjimkami: a) adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, b) karcinom in situ děložního hrdla, c) karcinom in situ prsu, d) lokální karcinom prostaty po radikální resekci a/nebo definitivní radioterapii se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu (PSA) po dobu 1 roku
10. Závažná onemocnění, jako je aktivní systémová infekce, porucha srážlivosti, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, radiační pneumonitida nebo důkazy aktivní pneumonie, které zkoušející lékař nepovažuje za vhodné
11. Klinicky významná nekontrolovaná srdeční, plicní, jaterní, ledvinová a neurologická nedostatečnost včetně srdečního selhání třídy III nebo vyšší podle standardu Newyorské srdeční asociace (NYHA), cirhózy jater stupně IV; chronického onemocnění ledvin (CKD) stupně III nebo vyšší; příznaky těžkého respiračního selhání postihujícího jiné orgány; nekontrolovaná záchvatová aktivita a/nebo klinicky zjevná progresivní encefalopatie
12. Anamnéza nebo aktivní autoimunitní onemocnění. Nicméně účastníci s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující hormonální substituční léčbu, kožním onemocněním, které nevyžaduje systémovou léčbu (vitiligo, psoriáza nebo vypadávání vlasů), mohou být povoleni. V případě jakýchkoli nejasností se doporučuje konzultovat s lékařským monitorem zadavatele před podpisem informovaného souhlasu
13. Obdržel/a živé vakcíny do 2 týdnů před první léčbou IP nebo plánuje obdržet živé vakcíny během studie
14. Účastníci s anamnézou aktivní plicní tuberkulózy do 1 roku, ti účastníci s anamnézou delší než 1 rok před první dávkou IP mohou být považováni za vhodné, pokud podle posouzení zkoušejícího lékaře nejsou důkazy aktivní plicní tuberkulózy
15. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C (definováno jako pozitivní protilátka HCV-IgM, pokud je HCV-RNA nižší než dolní mez detekce, je zařazení povoleno); nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (definováno jako pozitivní protilátka HIV); nebo pozitivní test na protilátky proti Treponema pallidum
16. Podle posouzení zkoušejícího lékaře trpí účastník těžkou neurokognitivní poruchou
17. Nelze bezpečně podstoupit postupy související s intrakavitální injekcí
18. Jakékoli onemocnění, které v současné době vyžaduje systémovou léčbu steroidy
19. Nedostupnost pro následné hodnocení nebo obavy z dodržování protokolových postupů účastníkem
20. Přítomnost jakýchkoli podmínek, které by podle názoru zkoušejícího lékaře mohly ohrozit schopnost účastníka účastnit se studie
21. Kojící osoby –