Uno Studio di Fase II di MT027 Intracerebroventricolare nel Glioblastoma Recidivante o Progressivo (GLIOMAX-101)

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati nello studio (applicato a tutti i pazienti selezionati nella fase di avvio di sicurezza e di espansione della dose, se non specificato):

  1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura non considerata SOC
  2. ≥ 18 anni e ≤ 70 anni al giorno della firma del consenso informato, maschio o femmina

  3. Secondo la Classificazione WHO dei Tumori del SNC (2021), diagnosticato definitivamente con GBM ricorrente o progressivo, Grado 4 WHO, che deve soddisfare tutti e 3 i seguenti criteri:

     • Secondo l'istologia/patologia molecolare, diagnosticato con GBM WHO grado 4
     • Secondo l'istopatologia o l'imaging radiologico, confermata progressione o recidiva della malattia
     • Prima recidiva dopo fallimento della terapia SOC per malattia di nuova diagnosi-regime di Stupp (che era chirurgia + RT standard + TMZ concomitante e TMZ adiuvante), o prima recidiva dopo fallimento della terapia SOC per malattia di nuova diagnosi-regime di Stupp (che era chirurgia + RT standard + TMZ concomitante e TMZ adiuvante) e ha ricevuto trattamento con Bevacizumab
  4. Partecipanti con lesioni non resecabili, o con lesioni resecabili che hanno subito precedente resezione chirurgica, o con lesioni resecabili e nessuna rioperazione pianificata entro 3 mesi dall'arruolamento secondo il giudizio dello Sperimentatore
  5. Partecipanti che forniscono volontariamente i campioni FFPE più recenti di tumore archivistico o biopsie fresche (almeno 8 sezioni consecutive non colorate) per il test di espressione B7H3 mediante Immunoistochimica (IHC), e la patologia clinica conferma espressione B7H3 positiva, definita come proporzione di 2+ e 3+ ≥ 20% (Riferimento vedere Appendice 13.1) o espressione B7H3 positiva storica entro 12 mesi al momento dell'arruolamento
  6. Punteggio Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60
  7. Aspettativa di vita di ≥ 12 settimane

  8. Funzioni d'organo e midollari adeguate come definito di seguito: (trasfusione di sangue, trasfusione di componenti del sangue, o fattori stimolanti l'ematopoiesi entro 7 giorni prima della prima dose non sono consentiti)

     1. Ematologico: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, piastrine ≥ 100 × 109/L, ed emoglobina ≥ 90 g/L
     2. Epatico: ALT e AST ≤ 3 × ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN
     3. Renale: Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN, o clearance della Cr calcolata ≥ 30,0 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
     4. Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN (il partecipante sta ricevendo terapia anticoagulante nel qual caso APTT e INR devono essere entro l'intervallo terapeutico dell'uso previsto per l'anticoagulante)
     5. Cardiaco: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%
     6. Saturazione di ossigeno ≥ 95% in aria ambiente

  9. Ha un adeguato periodo di washout del trattamento prima del trattamento con IP, definito come:

     Chirurgia maggiore: ≥ 2 settimane§; Chirurgia di posizionamento del serbatoio di Ommaya era esclusa Radioterapia: ≥ 12 settimane (a meno che la progressione sia chiaramente al di fuori del campo di radiazione (es., oltre la regione ad alta dose o linea isodose 80%) o ci sia conferma patologica di progressione della malattia) Chemioterapia: ≥ 23 giorni per TMZ; ≥ 6 settimane per Nitrosouree o Mitomicina C (come: Carmustina, Lomustina e così via) Agenti biologici* (come: anticorpi PD1/PD-L1): ≥ 4 settimane Farmaci mirati a piccole molecole (TKI come Regorafenib e Anlotinib): ≥ 3 settimane o 5 emivite (inclusi metaboliti tossici), qualunque sia più lungo Altri trattamenti antitumorali: ≥ 4 settimane

     §Qualsiasi incisione chirurgica o ferita deve essere completamente guarita

     *Non incluso Bevacizumab

  10. Emorragia intracranica Grado ≤ 1 (secondo NCI-CTCAE v5.0), e tossicità da precedente trattamento sistemico ritorna a ≤ Grado 1 o basale prima della prima dose di CAR-T (tranne alopecia)

  11. Donne in età fertile e uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) dal momento della visita pre-studio, durante il corso dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

      • Le pazienti femmine in età fertile dovrebbero avere un test di gravidanza sierico negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio
      • I pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi da mestruazioni per > 1 anno
      • Se una donna diventa incinta o sospetta di essere incinta mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

Criteri di esclusione:

Un paziente che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri non è idoneo a partecipare a questo studio (applicato a tutti i pazienti selezionati nelle fasi di avvio di sicurezza e di espansione della dose, se non specificato):

1. Recidiva del tronco encefalico e del talamo, disseminazione del midollo spinale o metastasi extracranica
2. Il diametro maggiore di una singola lesione tumorale > 5 cm, o la somma dei diametri maggiori di lesioni multiple > 6 cm
3. Sintomi e segni di ipertensione intracranica cronica difficili da controllare con farmaci (come uso giornaliero di Mannitolo > 500 mL o Desametasone > 15 mg o Metilprednisolone > 80 mg o altri ormoni alla stessa dose)
4. Crisi epilettica non controllata o aggravamento dell'epilessia che richiede escalation della terapia antiepilettica nelle ultime 4 settimane
5. Ha partecipato ad altri studi clinici terapeutici entro 4 settimane prima dello screening
6. Ha precedentemente ricevuto altro trapianto di tessuto/organo solido allogenico O altra terapia cellulare CAR-T
7. Ha precedentemente ricevuto trattamento con wafer di Carmustina, virus oncolitici o altri impianti intratumorali (es., GLIADEL® Wafer)
8. Precedente storia di grave allergia a qualsiasi componente o prodotto biologico del farmaco sperimentale
9. Storia di altra neoplasia maligna entro 5 anni dallo screening con le seguenti eccezioni: a) carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle adeguatamente trattato, b) carcinoma in situ della cervice, c) carcinoma in situ della mammella, d) cancro alla prostata locale dopo resezione radicale e/o RT definitiva con livelli stabili di antigene prostatico specifico (PSA) per 1 anno
10. Malattie gravi come infezione sistemica attiva, disfunzione della coagulazione, storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite da radiazioni, o evidenza di polmonite attiva che non è considerata appropriata dallo Sperimentatore
11. Insufficienza cardiaca, polmonare, epatica, renale e neurologica clinicamente significativa non controllata inclusa insufficienza cardiaca di Classe III o superiore secondo lo standard New York Heart Association (NYHA), Cirrosi epatica Stadio IV; malattia renale cronica (CKD) Stadio III o superiore; Sintomi di grave insufficienza respiratoria che coinvolge altri organi; Attività convulsiva non controllata e/o encefalopatia progressiva clinicamente evidente
12. Storia o malattie autoimmuni attive. Tuttavia, partecipanti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richiede terapia ormonale sostitutiva, malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (vitiligine, psoriasi, o perdita di capelli) possono essere consentiti. Per qualsiasi incertezza, si raccomanda di consultare il monitor medico dello sponsor prima di firmare il consenso informato
13. Ha ricevuto vaccini vivi entro 2 settimane prima del primo trattamento con IP o pianifica di ricevere vaccini vivi durante il periodo di studio
14. Partecipanti con una storia di infezione attiva da tubercolosi polmonare entro 1 anno, quei partecipanti con storia più di 1 anno prima della prima dose di IP possono essere considerati idonei se non c'è evidenza di tubercolosi polmonare attiva giudicata dallo Sperimentatore
15. Infezione attiva da virus dell'epatite B o infezione da virus dell'epatite C (definita come anticorpo HCV-IgM positivo, se HCV-RNA è inferiore al limite inferiore di rilevazione, l'arruolamento è consentito); O infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (definita come anticorpo HIV positivo); O positivo al test anticorpale per Treponema pallidum
16. Secondo il giudizio dello Sperimentatore, il partecipante soffre di grave compromissione neurocognitiva
17. Incapace di sottoporsi in sicurezza a procedure correlate all'iniezione ICV
18. Qualsiasi malattia che attualmente richiede trattamento sistemico con steroidi
19. Non disponibile per la valutazione di follow-up o preoccupazione per l'aderenza del partecipante alle procedure del protocollo
20. Presenza di qualsiasi condizione che potrebbe, secondo l'opinione dello Sperimentatore, compromettere la capacità del partecipante di partecipare allo studio
21. Soggetti che stanno allattando -