En fas II-studie av intrakerebroventrikulär MT027 vid återkommande eller progressivt glioblastom (GLIOMAX-101)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att bli inkluderade i studien (tillämpas på alla patienter som screenas i säkerhetsinlednings- och dosutvidgningsstadiet, om inte annat anges):

  1. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före alla procedurer som inte anses vara standardvård (SOC)
  2. ≥ 18 år och ≤ 70 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke, man eller kvinna

  3. Enligt WHO:s klassificering av CNS-tumörer (2021), definitivt diagnosticerad återkommande eller progressiv GBM, WHO grad 4, som måste uppfylla alla 3 av följande kriterier:

     • Enligt histologisk/molekylär patologi, diagnostiserad med GBM WHO grad 4
     • Enligt histopatologi eller radiologisk bildgivning, bekräftad sjukdomsprogression eller återfall
     • Första återfallet efter misslyckande med SOC-behandling av nyinsjuknad – Stupp-regimen (som var kirurgi + standard RT + samtidig TMZ och adjuvant TMZ), eller första återfallet efter misslyckande med SOC-behandling av nyinsjuknad – Stupp-regimen (som var kirurgi + standard RT + samtidig TMZ och adjuvant TMZ) och har fått Bevacizumab-behandling
  4. Deltagare med antingen oresekerbara lesioner, eller med resekerbara lesioner som har genomgått tidigare kirurgisk resektion, eller med resekerbara lesioner och ingen planerad reoperation inom 3 månader efter inkludering enligt utredarens bedömning
  5. Deltagare frivilligt tillhandahåller de senaste arkiverade tumör- eller färska biopsier FFPE-prover (minst 8 på varandra följande ofärgade sektioner) för B7H3-uttryckstest med immunhistokemi (IHC), och den kliniska patologin bekräftar positivt B7H3-uttryck, definierat som andelen 2+ och 3+ ≥ 20% (referens se bilaga 13.1) eller historiskt positivt B7H3-uttryck inom 12 månader vid tidpunkten för inkludering
  6. Karnofsky Prestandastatus (KPS) poäng ≥ 60
  7. Livslängd förväntas vara ≥ 12 veckor

  8. Tillräcklig organ- och märgsfunktion som definieras nedan: (blodtransfusion, blodkomponenttransfusion eller hematopoetiska stimulerande faktorer inom 7 dagar före första dosen är inte tillåtet)

     1. Hematologiskt: Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, trombocyter ≥ 100 × 109/L och hemoglobin ≥ 90 g/L
     2. Leversjukdomar: ALT och AST ≤ 3 × ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
     3. Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller beräknad Cr-renhållning ≥ 30,0 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln
     4. Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (deltagare får antikoagulantbehandling i vilket fall APTT och INR måste vara inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantmedlet)
     5. Kardiologiskt: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) > 50%
     6. Syreuppmättnad ≥ 95% på rumsluft

  9. Har tillräcklig behandlingsutvaskningsperiod före IP-behandling, definierad som:

     Större kirurgi: ≥ 2 veckor§; Ommaya-reservoarkirurgi exkluderad Strålbehandling: ≥ 12 veckor (om inte progressionen klart är utanför strålfältet (t.ex. bortom högdosområdet eller 80% isodoslinjen) eller det finns patologisk bekräftelse på sjukdomsprogression) Kemo: ≥ 23 dagar för TMZ; ≥ 6 veckor för nitrosoureas eller Mitomycin C (såsom: Carmustin, Lomustin etc.) Biologiska ämnen* (såsom: PD1/PD-L1-antikroppar): ≥ 4 veckor Småmolekylära målmedel (TKIs som Regorafenib och Anlotinib): ≥ 3 veckor eller 5 halveringstider (inklusive toxiska metaboliter), beroende på vilket som är längre Andra antitumörbehandlingar: ≥ 4 veckor

     §Alla kirurgiska snitt eller sår måste vara helt läkta

     *Inkluderar inte Bevacizumab

  10. Intrakraniell blödning Grad ≤ 1 (enligt NCI-CTCAE v5.0), och toxicitet från tidigare systemisk behandling återgår till ≤ Grad 1 eller baslinje före första CAR-T-dosen (förutom håravfall)

  11. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) från tidpunkten för förstudiebesöket, under studiens gång och i 120 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet

      • Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före mottagande av första dosen av studieläkemedlet
      • Patienter i fertil ålder är de som inte har blivit kirurgiskt sterilisierade eller inte har varit fria från menstruation i > 1 år
      • Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart

Exklusionskriterier:

En patient som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigad att delta i denna studie (tillämpas på alla patienter som screenas i säkerhetsinlednings- och dosutvidgningsstadierna, om inte annat anges):

1. Hjärnstam- och thalamusåterfall, ryggmärgsdisseminering eller extrakraniell metastas
2. Den största diametern av en enskild tumörlesion > 5 cm, eller summan av de största diametrarna av flera lesioner > 6 cm
3. Symptom och tecken på kronisk intrakraniell hypertoni som är svåra att kontrollera med läkemedel (såsom daglig användning av Mannitol > 500 mL eller Dexamethason > 15 mg eller Methylprednisolon > 80 mg eller andra hormoner i samma dos)
4. Okontrollerade kramper eller epilepsiförvärvning som kräver eskalering av antiepileptisk behandling under de senaste 4 veckorna
5. Deltagit i andra terapeutiska kliniska prövningar inom 4 veckor före screening
6. Tidigare fått annan allogen vävnad/solitorganstransplantation ELLER annan CAR-T-cellsterapi
7. Tidigare fått Carmustinwafer, onkolytiska virus eller annan intratumoral implanta behandling (t.ex. GLIADEL® Wafer)
8. Tidigare historia av svår allergi mot någon komponent eller biologisk produkt av det undersökta läkemedlet
9. Historia av annan malignitet inom 5 år från screening med följande undantag: a) adekvat behandlad basalcells- eller plattcellscancer i huden, b) carcinoma in situ i livmoderhalsen, c) carcinoma in situ i bröstet, d) lokal prostatacancer efter radikal resektion och/eller definitiv RT med stabila prostata-specifika antigen (PSA)-nivåer i 1 år
10. Allvarliga sjukdomar såsom aktiv systemisk infektion, koagulationsdysfunktion, historia av interstitiell lungsjukdom, strålepneumonit, eller tecken på aktiv pneumoni som inte anses lämplig av utredaren
11. Kliniskt signifikant okontrollerad hjärta, lunga, lever, njure och neuroinsufficiens inklusive hjärtsvikt klass III eller högre enligt New York Heart Association (NYHA)-standard, leverscirros stadium IV; kronisk njursjukdom (CKD) stadium III eller högre; Symptom på svår respiratorisk insufficiens som involverar andra organ; Okontrollerad krampaktivitet och/eller kliniskt uppenbar progressiv encefalopati
12. Historia eller aktiv autoimmun sjukdom. Emellertid kan deltagare med typ 1-diabetes, hypotyreos som kräver hormonersättningsterapi, hudsjukdom som inte kräver systemisk behandling (vitiligo, psoriasis eller håravfall) tillåtas. För eventuell osäkerhet rekommenderas att konsultera sponsorns medicinska övervakare innan undertecknande av informerat samtycke
13. Fått levande vacciner inom 2 veckor före första IP-behandlingen eller planerar att få levande vacciner under studieperioden
14. Deltagare med historia av aktiv lungtuberkulosinfektion inom 1 år, de deltagare med historia mer än 1 år före första dosen av IP kan anses lämpliga om det inte finns några tecken på aktiv lungtuberkulos bedömt av utredaren
15. Aktiv hepatit B-virusinfektion eller hepatit C-virusinfektion (definierad som HCV-IgM-antikropp positiv, om HCV-RNA är lägre än nedre detektionsgränsen, är inkludering tillåten); Eller human immunbristvirus (HIV)-infektion (definierad som HIV-antikropp positiv); Eller positiv i Treponema pallidum-antikroppstest
16. Enligt utredarens bedömning lider deltagaren av svår neurokognitiv nedsättning
17. Kan inte säkert genomgå ICV-injektionsrelaterade procedurer
18. Någon sjukdom som för närvarande kräver systemisk steroidbehandling
19. Ej tillgänglig för uppföljningsbedömning eller oro för deltagarens efterlevnad av protokollprocedurer
20. Närvaro av vilka förhållanden som helst som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra deltagarens förmåga att delta i studien
21. Individer som ammar -