Фаза II исследования интрацеребровентрикулярного MT027 при рецидивирующей или прогрессирующей глиобластоме (GLIOMAX-101)

Критерии включения:

• Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения для участия в исследовании (применяется ко всем пациентам, прошедшим скрининг на этапе оценки безопасности и расширения дозы, если не указано иное):

  1. Письменное информированное согласие должно быть получено до проведения любых процедур, не относящихся к стандартной терапии (СОС)
  2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 70 лет на день подписания информированного согласия, мужской или женский пол

  3. Согласно классификации опухолей ЦНС ВОЗ (2021 г.), подтвержденный рецидивирующий или прогрессирующий ГБМ, степень 4 по ВОЗ, который должен соответствовать всем 3 следующим критериям:

     • Согласно гистологическому/молекулярно-патологическому исследованию, диагностирован ГБМ степени 4 по ВОЗ
     • Согласно гистопатологии или радиологическим данным, подтверждена прогрессия или рецидив заболевания
     • Первый рецидив после неудачи стандартной терапии впервые диагностированного заболевания по схеме Штуппа (которая включала хирургическое вмешательство + стандартную лучевую терапию + одновременный прием темозоломида и адъювантный темозоломид), или первый рецидив после неудачи стандартной терапии впервые диагностированного заболевания по схеме Штуппа (которая включала хирургическое вмешательство + стандартную лучевую терапию + одновременный прием темозоломида и адъювантный темозоломид) и получение лечения бевацизумабом
  4. Участники с нерезектабельными поражениями, или с резектабельными поражениями, перенесшие ранее хирургическую резекцию, или с резектабельными поражениями без планируемой повторной операции в течение 3 месяцев после включения по мнению исследователя
  5. Участники добровольно предоставляют последние архивные опухолевые образцы или свежие биопсии в парафиновых блоках (не менее 8 последовательных неокрашенных срезов) для тестирования экспрессии B7H3 методом иммуногистохимии (ИГХ), и клиническая патология подтверждает положительную экспрессию B7H3, определяемую как доля 2+ и 3+ ≥ 20% (ссылка см. Приложение 13.1) или историческую положительную экспрессию B7H3 в течение 12 месяцев на момент включения
  6. Оценка по шкале Карновского (KPS) ≥ 60
  7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

  8. Адекватные функции органов и костного мозга, определенные ниже: (переливание крови, компонентов крови или применение стимулирующих факторов гемопоэза в течение 7 дней до первой дозы не допускается)

     1. Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л, тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л, гемоглобин ≥ 90 г/л
     2. Печеночные: АЛТ и АСТ ≤ 3 × ВГН, общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН
     3. Почечные: сывороточный креатинин (Кр) ≤ 1,5 × ВГН, или расчетный клиренс креатинина ≥ 30,0 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
     4. Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (если участник получает антикоагулянтную терапию, то АЧТВ и МНО должны находиться в терапевтическом диапазоне для данного антикоагулянта)
     5. Сердечные: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50%
     6. Насыщение кислородом ≥ 95% на комнатном воздухе

  9. Имеет адекватный период отмены лечения перед терапией исследуемым препаратом (ИП), определяемый как:

     Основная хирургия: ≥ 2 недель§; установка резервуара Оммайя исключается
     Лучевая терапия: ≥ 12 недель (если только прогрессирование явно вне поля облучения (например, за пределами области высокой дозы или линии 80% изодозы) или имеется патологическое подтверждение прогрессирования заболевания)
     Химиотерапия: ≥ 23 дня для темозоломида; ≥ 6 недель для нитрозомочевины или митомицина С (например: кармустин, ломустин и т.д.)
     Биологические агенты* (например: антитела к PD1/PD-L1): ≥ 4 недели
     Таргетные препараты малых молекул (ингибиторы тирозинкиназы, такие как регорафениб и анлотиниб): ≥ 3 недели или 5 периодов полувыведения (включая токсичные метаболиты), в зависимости от того, что дольше
     Другие противоопухолевые терапии: ≥ 4 недели

     §Любые хирургические разрезы или раны должны быть полностью зажившими

     *Не включая бевацизумаб

  10. Внутричерепное кровоизлияние степени ≤ 1 (по NCI-CTCAE v5.0), и токсичность от предыдущего системного лечения возвращается к ≤ степени 1 или исходному уровню до первой дозы CAR-T-клеток (кроме алопеции)

  11. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) с момента предварительного визита, на протяжении всего исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата

      • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата
      • Пациенты детородного возраста - это те, кто не был стерилизован хирургически или у кого не было менструаций > 1 год
      • Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу

Критерии исключения:

Пациент, соответствующий любому из следующих критериев, не имеет права участвовать в этом исследовании (применяется ко всем пациентам, прошедшим скрининг на этапах оценки безопасности и расширения дозы, если не указано иное):

1. Рецидив в стволе мозга и таламусе, диссеминация в спинной мозг или экстракраниальные метастазы
2. Наибольший диаметр единичного опухолевого поражения > 5 см, или сумма наибольших диаметров множественных поражений > 6 см
3. Симптомы и признаки хронической внутричерепной гипертензии, которые трудно контролировать лекарствами (например, ежедневное использование маннитола > 500 мл или дексаметазона > 15 мг или метилпреднизолона > 80 мг или других гормонов в эквивалентной дозе)
4. Неконтролируемые судороги или ухудшение эпилепсии, требующее усиления противоэпилептической терапии в течение последних 4 недель
5. Участие в других терапевтических клинических испытаниях в течение 4 недель до скрининга
6. Ранее получали другую аллогенную трансплантацию тканей/твердых органов ИЛИ другую терапию CAR-T-клетками
7. Ранее получали вафли кармустина, онколитические вирусы или другое внутриопухолевое имплантационное лечение (например, GLIADEL® Wafer)
8. Предыдущий анамнез тяжелой аллергии на любой компонент или биологический продукт исследуемого препарата
9. Наличие другого злокачественного новообразования в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением следующих случаев: а) адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, б) карцинома in situ шейки матки, в) карцинома in situ молочной железы, г) локализованный рак предстательной железы после радикальной резекции и/или окончательной лучевой терапии со стабильным уровнем простат-специфического антигена (ПСА) в течение 1 года
10. Тяжелые заболевания, такие как активная системная инфекция, нарушение коагуляции, анамнез интерстициального заболевания легких, лучевой пневмонит или признаки активной пневмонии, которые, по мнению исследователя, не являются приемлемыми
11. Клинически значимая неконтролируемая сердечная, легочная, печеночная, почечная и неврологическая недостаточность, включая сердечную недостаточность III класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), цирроз печени IV стадии; хроническая болезнь почек (ХБП) III стадии или выше; симптомы тяжелой дыхательной недостаточности с вовлечением других органов; неконтролируемая судорожная активность и/или клинически явная прогрессирующая энцефалопатия
12. Анамнез или активные аутоиммунные заболевания.
    Однако участники с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями, не требующими системного лечения (витилиго, псориаз или алопеция), могут быть допущены.
    В случае любых сомнений рекомендуется проконсультироваться с медицинским монитором спонсора перед подписанием информированного согласия
13. Получали живые вакцины в течение 2 недель до первого лечения ИП или планируют получить живые вакцины в период исследования
14. Участники с анамнезом активной туберкулезной инфекции легких в течение 1 года, участники с анамнезом более 1 года до первой дозы ИП могут быть сочтены подходящими, если, по мнению исследователя, нет признаков активного туберкулеза легких
15. Активная инфекция вирусом гепатита B или вирусом гепатита C (определяется как положительный результат на антитела IgM к HCV, если РНК HCV ниже предела обнаружения, включение допускается); Или инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (определяется как положительный результат на антитела к ВИЧ); Или положительный результат теста на антитела к бледной трепонеме
16. По мнению исследователя, участник страдает тяжелым нейрокогнитивным нарушением
17. Невозможность безопасно пройти процедуры, связанные с интравентрикулярной инъекцией (ИВИ)
18. Любое заболевание, которое в настоящее время требует системного лечения стероидами
19. Невозможность проведения последующей оценки или опасения относительно соблюдения участником процедур протокола
20. Наличие любых условий, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность участника участвовать в исследовании
21. Кормящие грудью субъекты -