En fase II-studie av intracerebroventrikulær MT027 ved tilbakevendende eller progressiv glioblastoma (GLIOMAX-101)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å bli inkludert i studien (gjelder alle pasienter som screenes i sikkerhetsinnkjørings- og doseekspansjonsfasen, med mindre annet er spesifisert):

  1. Skriftlig informert samtykke må innhentes før enhver prosedyre som ikke anses som standardbehandling (SOC)
  2. ≥ 18 år gammel og ≤ 70 år gammel på dagen for signering av informert samtykke, mann eller kvinne

  3. I henhold til WHOs klassifisering av svulster i sentralnervesystemet (CNS) (2021), definitivt diagnostisert tilbakevendende eller progressiv GBM, WHO grad 4, som må oppfylle alle 3 av følgende kriterier:

     • I henhold til histologisk/molekylær patologi, diagnostisert med GBM WHO grad 4
     • I henhold til histopatologi eller radiologisk bilde, bekreftet sykdomsprogresjon eller tilbakefall
     • Første tilbakefall etter mislykket standardbehandling (SOC) for nyoppdaget sykdom - Stupp-regimet (som var kirurgi + standard stråleterapi + samtidig TMZ og adjuvant TMZ), eller første tilbakefall etter mislykket standardbehandling (SOC) for nyoppdaget sykdom - Stupp-regimet (som var kirurgi + standard stråleterapi + samtidig TMZ og adjuvant TMZ) og mottatt Bevacizumab-behandling
  4. Deltakere med enten ikke-resekterbare lesjoner, eller med resekterbare lesjoner som har gjennomgått tidligere kirurgisk reseksjon, eller med resekterbare lesjoner og ingen planlagt reoperasjon innen 3 måneder etter inkludering basert på forskerens vurdering
  5. Deltakere frivillig leverer de siste arkiverte svulst- eller ferske biopsi FFPE-prøver (minst 8 sammenhengende ikke-fargede snitt) for B7H3-uttrykksanalyse ved immunhistokjemi (IHC), og klinisk patologi bekrefter positivt B7H3-uttrykk, definert som andel av 2+ og 3+ ≥ 20% (referanse se Vedlegg 13.1) eller historisk positivt B7H3-uttrykk innen 12 måneder ved inkludering
  6. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) score ≥ 60
  7. Forventet levealder ≥ 12 uker

  8. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor: (blodoverføring, blodkomponentoverføring eller hematopoietiske stimulerende faktorer innen 7 dager før første dose er ikke tillatt)

     1. Hematologisk: Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, trombocytter ≥ 100 × 10⁹/L, og hemoglobin ≥ 90 g/L
     2. Hepatisk: ALT og AST ≤ 3 × ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
     3. Renal: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller beregnet Cr-klaring ≥ 30,0 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
     4. Koagulasjon: Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (deltaker mottar antikoagulantsterapi hvor APTT og INR må være innenfor terapeutisk område for antikoagulantens bruk)
     5. Kardiell: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50%
     6. Oksygenmetning ≥ 95% på romluft

  9. Har tilstrekkelig behandlingsutvaskingsperiode før IP-behandling, definert som:

     Stor kirurgi: ≥ 2 uker§; Ommaya-reservoir plasseringskirurgi var ekskludert Stråleterapi: ≥ 12 uker (med mindre progresjonen tydelig er utenfor strålefeltet (f.eks. utover høydoseområdet eller 80% isodose-linjen) eller det er patologisk bekreftet sykdomsprogresjon) Kjemoterapi: ≥ 23 dager for TMZ; ≥ 6 uker for Nitrosourea eller Mitomycin C (som f.eks.: Carmustine, Lomustine osv.) Biologiske agens* (som f.eks.: PD1/PD-L1-antistoffer): ≥ 4 uker Småmolekylære målrettede legemidler (TKIs som Regorafenib og Anlotinib): ≥ 3 uker eller 5 halveringstider (inkludert toksiske metabolitter), avhengig av hva som er lengst Andre antikreftbehandlinger: ≥ 4 uker

     §Alle kirurgiske snitt eller sår må være fullstendig helet

     *Ikke inkludert Bevacizumab

  10. Intrakraniell blødning Grad ≤ 1 (i henhold til NCI-CTCAE v5.0), og toksisitet fra tidligere systemisk behandling returnerer til ≤ Grad 1 eller utgangspunkt før første CAR-T-dose (unntatt hårtap)

  11. Kvinner i fruktbar alder og menn må samtykke til å bruke adekkat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra tiden for førstudiebesøket, gjennom studien og i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet

      • Kvinnelige pasienter i fruktbar alder bør ha negativt serumgraviditetstest innen 72 timer før mottak av første dose av studiemedikamentet
      • Pasienter i fruktbar alder er de som ikke har vært kirurgisk steriliserte eller ikke har vært fri fra menstruasjon i > 1 år
      • Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

Eksklusjonskriterier:

En pasient som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne studien (gjelder alle pasienter som screenes i sikkerhetsinnkjørings- og doseekspansjonsfaser, med mindre annet er spesifisert):

1. Hjernestamme og thalamus tilbakefall, ryggmargsspredning eller ekstrakraniell metastase
2. Største diameter av en enkelt svulstlesjon > 5 cm, eller summen av de største diametrene av flere lesjoner > 6 cm
3. Symptomer og tegn på kronisk intrakraniell hypertensjon som er vanskelig å kontrollere med medisiner (som daglig bruk av Mannitol > 500 mL eller Dexamethasone > 15 mg eller Methylprednisolone > 80 mg eller andre hormoner i samme dose)
4. Ukontrollert anfall eller epilepsi-forverring som krever eskalering av antiepileptisk terapi i løpet av de siste 4 ukene
5. Deltatt i andre terapeutiske kliniske studier innen 4 uker før screening
6. Tidligere mottatt annen allogen vev/solid organtransplantasjon ELLER annen CAR-T-celleterapi
7. Tidligere mottatt Carmustine wafer, onkolytiske virus eller annen intratumoral implantatbehandling (f.eks., GLIADEL® Wafer)
8. Tidligere historie med alvorlig allergi mot enhver komponent eller biologisk produkt av undersøkelseslegemidlet
9. Historie med annen malignitet innen 5 år før screening med følgende unntak: a) adekvat behandlet basalcelle- eller spinocellulært hudkreft, b) carcinoma in situ i livmorhalsen, c) carcinoma in situ i brystet, d) lokal prostatakreft etter radikal reseksjon og/eller definitiv stråleterapi med stabile prostata-spesifikt antigen (PSA) nivåer i 1 år
10. Alvorlige sykdommer som aktiv systemisk infeksjon, koagulasjonsdysfunksjon, historie med interstitiell lungesykdom, strålepneumonitt, eller tegn på aktiv lungebetennelse som ikke anses som hensiktsmessig av forskeren
11. Klinisk signifikant ukontrollert hjerte-, lunge-, lever-, nyre- og nerveskade inkludert klasse III eller høyere hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) standard, stadium IV leverskrumpling; kronisk nyresykdom (CKD) stadium III eller høyere; Symptomer på alvorlig respiratorisk svikt som involverer andre organer; Ukontrollert anfallsaktivitet og/eller klinisk tydelig progressiv encefalopati
12. Historie eller aktiv autoimmun sykdom. Imidlertid kan deltakere med type 1 diabetes mellitus, hypotyreose som krever hormon-substitusjonsterapi, hudsykdom som ikke krever systemisk behandling (vitiligo, psoriasis, eller hårtap) være tillatt. For enhver usikkerhet anbefales det å konsultere sponsor sin medisinsk monitor før signering av informert samtykke
13. Mottatt levende vaksiner innen 2 uker før første IP-behandling eller planlegger å motta levende vaksiner i løpet av studieperioden
14. Deltakere med historie om aktiv lungetuberkuloseinfeksjon innen 1 år, disse deltakerne med historie mer enn 1 år før første dose av IP kan vurderes som egnet hvis det ikke er bevis for aktiv lungetuberkulose vurdert av forskeren
15. Aktiv hepatitt B-virusinfeksjon eller hepatitt C-virusinfeksjon (definert som HCV-IgM-antistoff positiv, hvis HCV-RNA er lavere enn nedre deteksjonsgrense, er inkludering tillatt); Eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (definert som HIV-antistoff positiv); Eller positiv i Treponema pallidum-antistofftest
16. I henhold til forskerens vurdering, lider deltakeren av alvorlig nevrokognitiv svikt
17. Ikke i stand til å gjennomgå ICV-injeksjonsrelaterte prosedyrer på en sikker måte
18. Enhver sykdom som for tiden krever systemisk steroidbehandling
19. Utilgjengelig for oppfølgingsvurdering eller bekymring for deltakers overholdelse av protokollprosedyrer
20. Tilstedeværelse av enhver tilstand som, etter forskerens mening, kan kompromittere deltakers evne til å delta i studien
21. Personer som ammer -