Vaiheen II tutkimus aivo-selkäydinnesteeseen annostellusta MT027:sta toistuvassa tai etenevässä glioblastoomassa (GLIOMAX-101)

Ottamiskriteerit:

• Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat ottamiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen (koskee kaikkia turvallisuusjakson ja annoksen laajennusvaiheessa seulottuja potilaita, ellei toisin määrätä):

  1. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus on saatava ennen kaikkia toimenpiteitä, joita ei pidetä standardihoidon (SOC) osana
  2. ≥ 18-vuotias ja ≤ 70-vuotias tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamispäivänä, mies tai nainen

  3. WHO:n keskushermoston kasvainten luokituksen (2021) mukaan varmasti diagnosoitu uusiutunut tai etenevä GBM, WHO-luokka 4, joka täyttää kaikki seuraavat 3 kriteeriä:

     • Histologisen/molekyylipatologian perusteella diagnosoitu GBM WHO-luokka 4
     • Histopatologian tai radiologisen kuvantamisen perusteella vahvistettu sairauden eteneminen tai uusiutuminen
     • Ensimmäinen uusiutuminen uudelleen diagnosoidun sairauden standardihoidon (Stupp-rekimi: leikkaus + standardisädehoito + samanaikainen TMZ ja adjuvanssi-TMZ) epäonnistumisen jälkeen, tai ensimmäinen uusiutuminen uudelleen diagnosoidun sairauden standardihoidon (Stupp-rekimi: leikkaus + standardisädehoito + samanaikainen TMZ ja adjuvanssi-TMZ) ja Bevacizumab-hoidon epäonnistumisen jälkeen
  4. Osallistujat, joilla on joko leikkaamattomia leesioita, tai joilla on leikattavia leesioita ja jotka ovat aiemmin käyneet leikkaushoidon läpi, tai joilla on leikattavia leesioita eikä suunnitella uusintaleikkausta 3 kuukauden kuluessa osallistumisesta tutkijan arvion mukaan
  5. Osallistujat vapaaehtoisesti antavat viimeisimmät arkistoidut kasvain- tai tuoreet biopsianäytteet FFPE-muodossa (vähintään 8 peräkkäistä värjäämätöntä leikettä) B7H3-ilmentymän testaamiseksi immunohistokemialla (IHC), ja kliininen patologia vahvistaa positiivisen B7H3-ilmentymän, joka määritellään 2+ ja 3+ osuudeksi ≥ 20 % (katso liite 13.1) tai historiallinen B7H3-positiivinen ilmentymä 12 kuukauden sisällä osallistumishetkellä
  6. Karnofsky-toimintakyky (KPS) pistemäärä ≥ 60
  7. Eliniän odote ≥ 12 viikkoa

  8. Riittävät elimistön ja luuytimen toiminnot alla määriteltyinä: (verensiirto, verenkomponenttisiirto tai hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä ei saa käyttää 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta)

     1. Hematologiset: absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l, verihiutaleet ≥ 100 × 10⁹/l ja hemoglobiini ≥ 90 g/l
     2. Hepaattiset: ALT ja AST ≤ 3 × yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN
     3. Renaaliset: seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai laskettu Cr-puhdistus ≥ 30,0 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla
     4. Hyytymistoiminta: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN (osallistuja saa antikoagulanttihoidon, jolloin APTT:n ja INR:n on oltava antikoagulantin tarkoitettuun käyttöön tarkoitetulla terapeuttisella alueella)
     5. Kardiologiset: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 %
     6. Hapen kyllästys ≥ 95 % huoneilmassa

  9. On riittävä hoidon pesu-aika ennen IP-hoitoa, määriteltynä:

     Suuret leikkaukset: ≥ 2 viikkoa§; Ommaya-reservuaarin asennusleikkaus poissuljettu Sädehoito: ≥ 12 viikkoa (ellei eteneminen ole selvästi sädekentän ulkopuolella (esim. korkean annosalueen tai 80 % isodosiviivan ulkopuolella) tai sairauden etenemiselle on patologinen vahvistus) Kemoterapia: ≥ 23 päivää TMZ:lle; ≥ 6 viikkoa nitrosoureoille tai mitomysiini C:lle (kuten: karmustini, lomustini jne.) Biologiset aineet* (kuten: PD1/PD-L1-vasta-aineet): ≥ 4 viikkoa Pienmolekyyliset kohdennetut lääkeaineet (TKI:t kuten regorafenibi ja anlotinibi): ≥ 3 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (mukaan lukien myrkylliset metaboliaatit), kumpi on pidempi Muut antikasvainhoidot: ≥ 4 viikkoa

     §Kaikkien leikkausviiltojen tai haavojen on oltava täysin parantuneita

     *Ei sisällä Bevacizumabia

  10. Aivoverenvuoto luokka ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0:n mukaan), ja aiempien systeemisten hoitojen aiheuttama myrkyllisyys on palannut ≤ luokkaan 1 tai perustasolle ennen ensimmäistä CAR-T-annosta (lukuun ottamatta kaljuuntumista)

  11. Lastensynnyttämiskykyiset naiset ja miehet sitoutuvat käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisyä; pidättyvyys) ennen tutkimuksen alkua, tutkimuksen aikana ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen

      • Lastensynnyttämiskykyisten naispotilaiden tulee olla negatiivinen seerumin raskausnäyte 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen vastaanottamista
      • Lastensynnyttämiskykyisiä potilaita ovat ne, joita ei ole kirurgisesti sterilisoitu tai joilla ei ole ollut kuukautisia > 1 vuoteen
      • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen

Poissulkemiskriteerit:

Potilas, joka täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä, ei ole oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen (koskee kaikkia turvallisuusjakson ja annoksen laajennusvaiheessa seulottuja potilaita, ellei toisin määrätä):

1. Aivorungon ja talamuksen uusiutuminen, selkäytimen leviäminen tai kraniaalinen ulkopuolinen etäpesäke
2. Yksittäisen kasvainleesion suurin halkaisija > 5 cm tai useiden leesioiden suurimpien halkaisijoiden summa > 6 cm
3. Kroonisen aivopaineen oireet ja merkit, joita on vaikea hallita lääkkein (kuten mannitolin päivittäinen käyttö > 500 ml tai deksametasoni > 15 mg tai metyyliprednisoloni > 80 mg tai muut hormonit samassa annoksessa)
4. Halliintumaton kouristus tai epilepsian paheneminen, joka on vaatinut epilepsialääkityksen tehostamista viimeisten 4 viikon aikana
5. Osallistunut muihin terapeuttisiin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä seulontaa edeltävästi
6. Aiemmin saanut muita allogeenisiä kudos/kiinteä elinsiirtoja TAI muita CAR-T-soluhoidon muotoja
7. Aiemmin saanut karmustiinilevyä, onkolyyttisiä viruksia tai muita intratumoraalisia implanttihoidon muotoja (esim. GLIADEL®-levy)
8. Aiempi historia vakavasta allergiasta mihin tahansa tutkimuslääkkeen osaan tai biologiseen tuotteeseen
9. Muu syöpäsairaus 5 vuoden sisällä seulonnasta seuraavin poikkeuksin: a) riittävästi hoidettu basalikarsinooma tai ihojen levyepiteelikarsinooma, b) kohdunkaulan in situ -karsinooma, c) rinnan in situ -karsinooma, d) paikallinen eturauhassyöpä radikaalin leikkauksen ja/tai lopullisen sädehoidon jälkeen vakailla eturauhasen spesifisellä antigeenilla (PSA) 1 vuoden ajan
10. Vakavia sairauksia kuten aktiivinen systeeminen infektio, hyytymistoimintahäiriö, interstitiaalisen keuhkosairauden historia, sädepneumoniitti tai todisteita aktiivisesta keuhkokuumeesta, jota tutkija ei pidä sopivana
11. Kliinisesti merkittävä hallitsematon sydän-, keuhko-, maksa-, munuais- ja hermostovajaato, mukaan lukien luokan III tai sitä korkeampi sydämen vajaato New York Heart Association (NYHA) -standardin mukaan, vaiheen IV maksakirroosi; krooninen munuaissairaus (CKD) vaihe III tai sitä korkeampi; vakavan hengitysvajaato oireet, jotka koskettavat muita elimiä; hallitsematon kouristustoiminta ja/tai kliinisesti ilmeinen etenevä enkefalopatia
12. Historia tai aktiiviset autoimmuunisairaudet. Kuitenkin osallistujat, joilla on tyypin 1 diabetes, kilpirauhasen vajaato, joka vaatii hormonihoitoa, ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (vitiligo, psoriasis tai karvatuho), voidaan sallia. Epävarmuuden tapauksissa suositellaan konsultoimaan sponsorin lääketieteellistä valvojaa ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista
13. Saanut eläviä rokotteita 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-hoitoa tai aikoo saada eläviä rokotteita tutkimusjakson aikana
14. Osallistujat, joilla on aktiivisen keuhkotuberkuloosin infektion historia 1 vuoden sisällä, osallistujat, joilla on historia yli 1 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta, voidaan pitää sopivina, jos tutkijan arvion mukaan ei ole todisteita aktiivisesta keuhkotuberkuloosista
15. Aktiivinen hepatiitti B -viruksen infekti tai hepatiitti C -viruksen infekti (määriteltynä HCV-IgM-vasta-aine positiivisena, jos HCV-RNA on alle havaitsemisrajan, osallistuminen sallitaan); Tai ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infekti (määriteltynä HIV-vasta-aine positiivisena); Tai positiivinen Treponema pallidum -vasta-ainetestissä
16. Tutkijan arvion mukaan osallistujalla on vakavaa neurokognitiivista heikentymää
17. Ei voida turvallisesti suorittaa ICV-ruiskutuksen liittyviä toimenpiteitä
18. Mikä tahansa sairaus, joka vaatii tällä hetkellä systeemistä steroidihoidon
19. Ei saatavilla seuranta-arviointiin tai huoli osallistujan noudattamisesta protokollamenettelyjä
20. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä voi vaarantaa osallistujan kyvyn osallistua tutkimukseen
21. Imitävä henkilö