Een fase II-studie van intracerebroventriculaire MT027 bij recidiverend of progressief glioblastoom (GLIOMAX-101)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om deel te nemen aan de studie (van toepassing op alle patiënten gescreend in de veiligheidsrun-in en dosisuitbreidingsfase, tenzij gespecificeerd):

  1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór alle procedures die niet worden beschouwd als standaardzorg (SOC)
  2. ≥ 18 jaar oud en ≤ 70 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, man of vrouw

  3. Volgens de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel (2021), definitief gediagnosticeerd recidiverend of progressief glioom WHO-graad 4, dat aan alle 3 de volgende criteria moet voldoen:

     • Volgens de histologische/moleculaire pathologie, gediagnosticeerd met glioom WHO-graad 4
     • Volgens de histopathologie of radiologische beeldvorming, bevestigde ziekteprogressie of recidief
     • Eerste recidief na falen van de SOC-therapie voor nieuw gediagnosticeerde ziekte - Stupp-regime (dat was chirurgie + standaard radiotherapie + gelijktijdige temozolomide en adjuvante temozolomide), of eerste recidief na falen van de SOC-therapie voor nieuw gediagnosticeerde ziekte - Stupp-regime (dat was chirurgie + standaard radiotherapie + gelijktijdige temozolomide en adjuvante temozolomide) en behandeling met bevacizumab ontvangen
  4. Deelnemers met ofwel onresectabele laesies, of met resectabele laesies die eerder chirurgische resectie hebben ondergaan, of met resectabele laesies en geen geplande reoperatie binnen 3 maanden na inclusie volgens het oordeel van de onderzoeker
  5. Deelnemers verstrekken vrijwillig de meest recente archief-tumor- of verse biopsie FFPE-monsters (minstens 8 opeenvolgende niet-gekleurde coupes) voor B7H3-expressietest door immunohistochemie (IHC), en de klinische pathologie bevestigt positieve B7H3-expressie, gedefinieerd als het aandeel van 2+ en 3+ ≥ 20% (referentie zie bijlage 13.1) of historische positieve B7H3-expressie binnen 12 maanden ten tijde van inclusie
  6. Karnofsky-prestatiestatus (KPS)-score ≥ 60
  7. Levensverwachting van ≥ 12 weken

  8. Adequate orgaan- en beenmergfuncties zoals hieronder gedefinieerd: (bloedtransfusie, bloedcomponenttransfusie of hematopoëtische stimulerende factoren binnen 7 dagen vóór de eerste dosis is niet toegestaan)

     1. Hematologisch: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, trombocyten ≥ 100 × 10⁹/L en hemoglobine ≥ 90 g/L
     2. Hepatisch: ALT en AST ≤ 3 × ULN, totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN
     3. Renal: Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN, of berekende Cr-klaring ≥ 30,0 mL/min met de Cockcroft-Gault-formule
     4. Stolling: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN (deelnemer krijgt antistollingstherapie waarbij de APTT en INR binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor het antistollingsmiddel moeten liggen)
     5. Cardiaal: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 50%
     6. Zuurstofsaturatie ≥ 95% op kamertemperatuur

  9. Heeft een adequate uitwasperiode voorafgaand aan de IP-behandeling, gedefinieerd als:

     Grote chirurgie: ≥ 2 weken; Ommaya-reservoirplaatsingschirurgie was uitgesloten Radiotherapie: ≥ 12 weken (tenzij de progressie duidelijk buiten het bestralingsveld ligt (bijv. voorbij het hoge-dosisgebied of 80% isodoselijn) of er pathologische bevestiging van ziekteprogressie is) Chemotherapie: ≥ 23 dagen voor temozolomide; ≥ 6 weken voor nitroso-ureumderivaten of mitomycine C (zoals: carmustine, lomustine, enz.) Biologische middelen* (zoals: PD1/PD-L1-antilichamen): ≥ 4 weken Kleine molecuul gerichte geneesmiddelen (TKIs zoals regorafenib en anlotinib): ≥ 3 weken of 5 halfwaardetijden (inclusief toxische metabolieten), afhankelijk van wat langer is Andere antitumortherapieën: ≥ 4 weken

     §Alle chirurgische incisies of wonden moeten volledig genezen zijn

     *Exclusief bevacizumab

  10. Intracraniële bloeding Graad ≤ 1 (volgens NCI-CTCAE v5.0), en toxiciteit van eerdere systemische behandeling keert terug tot ≤ Graad 1 of basislijn vóór de eerste CAR-T-dosis (behalve alopecia)

  11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vanaf het tijdstip van het pre-studiebezoek, gedurende de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel

      • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis van het studiegeneesmiddel
      • Patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn zij die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of niet meer dan 1 jaar vrij van menstruatie zijn geweest
      • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk informeren

Exclusiecriteria:

Een patiënt die aan een van de volgende criteria voldoet, komt niet in aanmerking om deel te nemen aan deze studie (van toepassing op alle patiënten gescreend in de veiligheidsrun-in en dosisuitbreidingsfasen, tenzij gespecificeerd):

1. Recidief in de hersenstam en thalamus, disseminatie in het ruggenmerg of extracraniële metastase
2. De grootste diameter van een enkele tumorlaesie > 5 cm, of de som van de grootste diameters van meerdere laesies > 6 cm
3. Symptomen en tekenen van chronische intracraniële hypertensie die moeilijk met medicatie te controleren zijn (zoals dagelijks gebruik van mannitol > 500 mL of dexamethason > 15 mg of methylprednisolon > 80 mg of andere hormonen in dezelfde dosis)
4. Ongecontroleerde aanvallen of epilepsieverergering die escalatie van anti-epileptische therapie vereist in de afgelopen 4 weken
5. Deelname aan andere therapeutische klinische onderzoeken binnen 4 weken vóór screening
6. Eerder andere allogene weefsel/vaste orgaantransplantatie OF andere CAR-T-celtherapie ontvangen
7. Eerder carmustine-wafer, oncolytische virussen of andere intratumorale implantatenbehandeling ontvangen (bijv. GLIADEL® Wafer)
8. Eerdere geschiedenis van ernstige allergie voor enig bestanddeel of biologisch product van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Geschiedenis van andere maligniteit binnen 5 jaar voor screening met de volgende uitzonderingen: a) adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, b) carcinoma in situ van de baarmoederhals, c) carcinoma in situ van de borst, d) lokaal prostaatcarcinoom na radicale resectie en/of definitieve radiotherapie met stabiele prostaat-specifiek antigeen (PSA)-niveaus gedurende 1 jaar
10. Ernstige ziekten zoals actieve systemische infectie, stollingsdisfunctie, geschiedenis van interstitiële longziekte, stralingspneumonitis, of bewijs van actieve pneumonie die door de onderzoeker niet als geschikt wordt beschouwd
11. Klinisch significant ongecontroleerd hart-, long-, lever-, nier- en zenuwinsufficiëntie, inclusief hartfalen klasse III of hoger volgens de New York Heart Association (NYHA)-standaard, levercirrose stadium IV; chronische nierziekte (CKD) stadium III of hoger; Symptomen van ernstig respiratoir falen waarbij andere organen betrokken zijn; Ongecontroleerde aanvalsactiviteit en/of klinisch evidente progressieve encefalopathie
12. Geschiedenis of actieve auto-immuunziekten. Echter, deelnemers met diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie die hormoonvervangende therapie vereist, huidziekte die geen systemische behandeling vereist (vitiligo, psoriasis of haaruitval) kunnen worden toegestaan. Voor elke onzekerheid wordt aanbevolen om de medische monitor van de sponsor te raadplegen vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming
13. Levende vaccins ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste IP-behandeling of van plan levende vaccins te ontvangen tijdens de studiperiode
14. Deelnemers met een geschiedenis van actieve longtuberculose-infectie binnen 1 jaar, die deelnemers met een geschiedenis van meer dan 1 jaar vóór de eerste dosis van IP kunnen als geschikt worden beschouwd als er volgens het oordeel van de onderzoeker geen bewijs is van actieve longtuberculose
15. Actieve hepatitis B-virusinfectie of hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als HCV-IgM-antilichaam positief, als HCV-RNA lager is dan de onderste detectielimiet, is inclusie toegestaan); Of humane immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie (gedefinieerd als HIV-antilichaam positief); Of positief in de Treponema pallidum-antilichaamtest
16. Volgens het oordeel van de onderzoeker lijdt de deelnemer aan ernstige neurocognitieve stoornis
17. Niet veilig intracerebroventriculaire (ICV)-injectiegerelateerde procedures kunnen ondergaan
18. Elke ziekte die momenteel systemische steroïdenbehandeling vereist
19. Niet beschikbaar voor de follow-upbeoordeling of bezorgdheid over naleving van de deelnemer aan de protocolprocedures
20. Aanwezigheid van omstandigheden die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om deel te nemen aan de studie in gevaar kunnen brengen
21. Onderwerpen die borstvoeding geven -