Eine Phase-II-Studie zu intrazerebroventrikulärem MT027 bei rezidivierendem oder progressivem Glioblastom (GLIOMAX-101)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden (gilt für alle Patienten, die im Sicherheitsvorlauf und in der Dosiserweiterungsphase gescreent werden, sofern nicht anders angegeben):

  1. Vor allen Eingriffen, die nicht als Standardbehandlung (SOC) gelten, muss eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt werden
  2. ≥ 18 Jahre alt und ≤ 70 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, männlich oder weiblich

  3. Gemäß der WHO-Klassifikation der Tumoren des ZNS (2021) definitiv diagnostiziertes rezidivierendes oder progressives GBM, WHO-Grad 4, das alle 3 der folgenden Kriterien erfüllen muss:

     • Gemäß der histologischen/molekularen Pathologie diagnostiziert mit GBM WHO-Grad 4
     • Gemäß der Histopathologie oder radiologischen Bildgebung bestätigte Krankheitsprogression oder Rezidiv
     • Erstes Rezidiv nach Versagen der SOC-Therapie der neu diagnostizierten Erkrankung – Stupp-Regime (bestehend aus Operation + Standard-RT + gleichzeitiges TMZ und adjuvantes TMZ), oder erstes Rezidiv nach Versagen der SOC-Therapie der neu diagnostizierten Erkrankung – Stupp-Regime (bestehend aus Operation + Standard-RT + gleichzeitiges TMZ und adjuvantes TMZ) und Behandlung mit Bevacizumab erhalten
  4. Teilnehmer mit entweder nicht resezierbaren Läsionen, oder mit resezierbaren Läsionen, die zuvor chirurgisch reseziert wurden, oder mit resezierbaren Läsionen und ohne geplante Reoperation innerhalb von 3 Monaten nach Aufnahme basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes
  5. Teilnehmer stellen freiwillig die neuesten archivierten Tumor- oder frischen Biopsie-FFPE-Proben (mindestens 8 aufeinanderfolgende ungefärbte Schnitte) für den B7H3-Expressionstest durch Immunhistochemie (IHC) zur Verfügung, und die klinische Pathologie bestätigt eine positive B7H3-Expression, definiert als Anteil von 2+ und 3+ ≥ 20 % (Referenz siehe Anhang 13.1) oder historische positive B7H3-Expression innerhalb von 12 Monaten zum Zeitpunkt der Aufnahme
  6. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) Score ≥ 60
  7. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen

  8. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktionen wie unten definiert: (Bluttransfusion, Blutkomponententransfusion oder hämatopoetische Stimulationsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis sind nicht erlaubt)

     1. Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, Thrombozyten ≥ 100 × 10⁹/L und Hämoglobin ≥ 90 g/L
     2. Hepatisch: ALT und AST ≤ 3 × ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN
     3. Renal: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Cr-Clearance ≥ 30,0 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
     4. Gerinnung: International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (Teilnehmer erhält Antikoagulationstherapie, in diesem Fall müssen APTT und INR innerhalb des therapeutischen Bereichs für das Antikoagulans liegen)
     5. Kardial: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %
     6. Sauerstoffsättigung ≥ 95 % bei Raumluft

  9. Hat eine angemessene Behandlungsauswaschperiode vor der IP-Behandlung, definiert als:

     Große Operation: ≥ 2 Wochen§; Ommaya-Reservoir-Platzierungsoperation war ausgeschlossen Strahlentherapie: ≥ 12 Wochen (es sei denn, die Progression liegt eindeutig außerhalb des Bestrahlungsfelds (z.B. jenseits der Hochdosisregion oder 80%-Isodosenlinie) oder es liegt eine pathologische Bestätigung der Krankheitsprogression vor) Chemotherapie: ≥ 23 Tage für TMZ; ≥ 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C (wie: Carmustin, Lomustin usw.) Biologische Wirkstoffe* (wie: PD1/PD-L1-Antikörper): ≥ 4 Wochen Kleine Molekül-Targeted Drugs (TKIs wie Regorafenib und Anlotinib): ≥ 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (einschließlich toxischer Metaboliten), je nachdem, was länger ist Andere Antitumortherapien: ≥ 4 Wochen

     §Alle Operationsschnitte oder Wunden müssen vollständig verheilt sein

     *Einschließlich Bevacizumab

  10. Intrakranielle Blutung Grad ≤ 1 (gemäß NCI-CTCAE v5.0) und Toxizität von vorheriger systemischer Behandlung kehrt auf ≤ Grad 1 oder Baseline vor der ersten CAR-T-Dosis zurück (außer Alopezie)

  11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen der Verwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vom Zeitpunkt des Vorstudienbesuchs, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen

      • Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
      • Patienten im gebärfähigen Alter sind solche, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
      • Sollte eine Frau während ihrer Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren

Ausschlusskriterien:

Ein Patient, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, ist nicht berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen (gilt für alle Patienten, die im Sicherheitsvorlauf und in der Dosiserweiterungsphase gescreent werden, sofern nicht anders angegeben):

1. Hirnstamm- und Thalamusrezidiv, Rückenmarksdissemination oder extrakranielle Metastasierung
2. Größter Durchmesser einer einzelnen Tumorläsion > 5 cm oder Summe der größten Durchmesser mehrerer Läsionen > 6 cm
3. Symptome und Anzeichen von chronischem intrakraniellem Hochdruck, die medikamentös schwer zu kontrollieren sind (wie tägliche Anwendung von Mannitol > 500 mL oder Dexamethason > 15 mg oder Methylprednisolon > 80 mg oder andere Hormone in gleicher Dosis)
4. Unkontrollierter Krampfanfall oder Epilepsieverschlechterung, die in den letzten 4 Wochen eine Eskalation der Antiepileptikatherapie erforderte
5. Innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening an anderen therapeutischen klinischen Studien teilgenommen
6. Zuvor andere allogene Gewebe-/Festorgantransplantation ODER andere CAR-T-Zelltherapie erhalten
7. Zuvor Carmustin-Wafer, onkolytische Viren oder andere intratumorale Implantatbehandlungen erhalten (z.B. GLIADEL® Wafer)
8. Frühere schwere Allergie gegen eine Komponente oder ein biologisches Produkt des Prüfpräparats
9. Anamnese einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening mit folgenden Ausnahmen: a) adäquat behandelter Basalzell- oder Plattenepithel-Hautkrebs, b) Carcinoma in situ der Zervix, c) Carcinoma in situ der Brust, d) lokales Prostatakarzinom nach radikaler Resektion und/oder definitiver RT mit stabilen Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Spiegeln für 1 Jahr
10. Schwere Erkrankungen wie aktive systemische Infektion, Gerinnungsstörung, Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis oder Hinweise auf aktive Pneumonie, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht als angemessen erachtet werden
11. Klinisch signifikante unkontrollierte Herz-, Lungen-, Leber-, Nieren- und neurologische Insuffizienz einschließlich Herzinsuffizienz Grad III oder höher gemäß New York Heart Association (NYHA)-Standard, Leberzirrhose Stadium IV; chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadium III oder höher; Symptome von schwerem Atemversagen mit Beteiligung anderer Organe; Unkontrollierte Krampfanfallaktivität und/oder klinisch evidente progressive Enzephalopathie
12. Anamnese oder aktive Autoimmunerkrankungen. Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die Hormonersatztherapie erfordert, Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (Vitiligo, Psoriasis oder Haarausfall), können jedoch zugelassen werden. Bei Unsicherheiten wird empfohlen, vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung den medizinischen Monitor des Sponsors zu konsultieren
13. Lebendimpfstoffe innerhalb von 2 Wochen vor der ersten IP-Behandlung erhalten oder plant, während des Studienzeitraums Lebendimpfstoffe zu erhalten
14. Teilnehmer mit Anamnese einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion innerhalb von 1 Jahr, Teilnehmer mit Anamnese mehr als 1 Jahr vor der ersten Dosis von IP können als geeignet betrachtet werden, wenn nach Einschätzung des Prüfarztes keine Hinweise auf aktive Lungentuberkulose vorliegen
15. Aktive Hepatitis-B-Virusinfektion oder Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-IgM-Antikörper positiv, wenn HCV-RNA unter der Nachweisgrenze liegt, ist eine Aufnahme erlaubt); Oder humane Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion (definiert als HIV-Antikörper positiv); Oder positiv im Treponema-pallidum-Antikörpertest
16. Nach Einschätzung des Prüfarztes leidet der Teilnehmer unter schwerer neurokognitiver Beeinträchtigung
17. Kann nicht sicher mit ICV-Injektionsverfahren verbundene Verfahren durchführen
18. Jede Krankheit, die derzeit eine systemische Steroidbehandlung erfordert
19. Nicht verfügbar für die Nachuntersuchung oder Bedenken hinsichtlich der Compliance des Teilnehmers mit den Studienprotokollverfahren
20. Vorhandensein von Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers, an der Studie teilzunehmen, beeinträchtigen könnten
21. Probanden, die stillen -