Um Estudo de Fase II de MT027 Intracerebroventricular em Glioblastoma Recorrente ou Progressivo (GLIOMAX-101)

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem cumprir todos os seguintes critérios de inclusão para serem incluídos no estudo (aplicável a todos os doentes rastreados na fase de segurança e de expansão de dose, salvo especificação em contrário):

  1. Deve ser obtido consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento que não seja considerado TPC
  2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos no dia da assinatura do consentimento informado, sexo masculino ou feminino

  3. De acordo com a Classificação de Tumores do SNC da OMS (2021), diagnóstico definitivo de GBM recorrente ou progressivo, Grau 4 da OMS, que deve cumprir todos os 3 critérios seguintes:

     • De acordo com a histologia/patologia molecular, diagnóstico de GBM grau 4 da OMS
     • De acordo com a histopatologia ou imagiologia radiológica, confirmação de progressão ou recorrência da doença
     • Primeira recorrência após falha da terapia TPC da doença recém-diagnosticada - regime de Stupp (que foi cirurgia + RT padrão + TMZ concomitante e TMZ adjuvante), ou primeira recorrência após falha da terapia TPC da doença recém-diagnosticada - regime de Stupp (que foi cirurgia + RT padrão + TMZ concomitante e TMZ adjuvante) e recebeu tratamento com Bevacizumab
  4. Participantes com lesões não ressecáveis, ou com lesões ressecáveis que foram submetidos a ressecção cirúrgica prévia, ou com lesões ressecáveis e sem reoperacão planeada dentro de 3 meses após a inclusão com base no julgamento do Investigador
  5. Os participantes fornecem voluntariamente as amostras de tumor arquivadas mais recentes ou biópsias frescas em bloco de parafina (pelo menos 8 cortes não corados consecutivos) para teste de expressão de B7H3 por Imuno-histoquímica (IHC), e a patologia clínica confirma expressão positiva de B7H3, definida como proporção de 2+ e 3+ ≥ 20% (Referência ver Anexo 13.1) ou expressão positiva histórica de B7H3 dentro de 12 meses no momento da inclusão
  6. Pontuação do Estado de Performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60
  7. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas

  8. Funções orgânicas e medulares adequadas conforme definido abaixo: (transfusão sanguínea, transfusão de componentes sanguíneos ou fatores estimulantes da hematopoiese dentro de 7 dias antes da primeira dose não são permitidos)

     1. Hematológicas: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.5 × 10⁹/L, plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L, e hemoglobina ≥ 90 g/L
     2. Hepáticas: ALT e AST ≤ 3 × LSN, bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN
     3. Renais: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1.5 × LSN, ou depuração de Cr calculada ≥ 30.0 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
     4. Coagulação: Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1.5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1.5 × LSN (participante está a receber terapia anticoagulante, caso em que o TTPA e o RNI devem estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para o anticoagulante)
     5. Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%
     6. Saturação de oxigénio ≥ 95% em ar ambiente

  9. Tem período de eliminação adequado antes do tratamento com IP, definido como:

     Cirurgia maior: ≥ 2 semanas§; Cirurgia de colocação de reservatório de Ommaya foi excluída Radioterapia: ≥ 12 semanas (a menos que a progressão esteja claramente fora do campo de radiação (por exemplo, além da região de alta dose ou linha de isodose de 80%) ou haja confirmação patológica de progressão da doença) Quimioterapia: ≥ 23 dias para TMZ; ≥ 6 semanas para Nitrosoureias ou Mitomicina C (como: Carmustina, Lomustina, etc.) Agentes biológicos* (como: anticorpos PD1/PD-L1): ≥ 4 semanas Fármacos-alvo de pequena molécula (TKIs como Regorafenib e Anlotinib): ≥ 3 semanas ou 5 meias-vidas (incluindo metabolitos tóxicos), o que for mais longo Outras terapias antitumorais: ≥ 4 semanas

     §Quaisquer incisões cirúrgicas ou feridas devem estar completamente cicatrizadas

     *Não incluindo Bevacizumab

  10. Hemorragia intracraniana Grau ≤ 1 (por NCI-CTCAE v5.0), e toxicidade do tratamento sistémico prévio retorna a ≤ Grau 1 ou linha de base antes da primeira dose de CAR-T (exceto alopecia)

  11. Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) desde a visita pré-estudo, durante o curso do estudo e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo

      • Doentes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo
      • Doentes em idade fértil são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estão sem menstruação há > 1 ano
      • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto participa neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente

Critérios de Exclusão:

Um doente que cumpra qualquer dos seguintes critérios não é elegível para participar neste estudo (aplicável a todos os doentes rastreados nas fases de segurança e de expansão de dose, salvo especificação em contrário):

1. Recorrência no tronco cerebral e tálamo, disseminação da medula espinhal ou metástase extracraniana
2. O maior diâmetro de uma única lesão tumoral > 5 cm, ou a soma dos maiores diâmetros de múltiplas lesões > 6 cm
3. Sintomas e sinais de hipertensão intracraniana crónica difíceis de controlar com medicamentos (como uso diário de Manitol > 500 mL ou Dexametasona > 15 mg ou Metilprednisolona > 80 mg ou outros hormonas na mesma dose)
4. Crise epilética não controlada ou agravamento da epilepsia exigindo escalada da terapia antiepilética nas últimas 4 semanas
5. Participou em outros ensaios clínicos terapêuticos dentro de 4 semanas antes do rastreio
6. Recebeu previamente outro transplante de tecido/órgão sólido alogénico OU outra terapia com células CAR-T
7. Recebeu previamente implante de Carmustina, vírus oncolíticos ou outros implantes intratumorais (por exemplo, Implante GLIADEL®)
8. História prévia de alergia grave a qualquer componente ou produto biológico do medicamento em investigação
9. História de outra malignidade dentro de 5 anos do rastreio com as seguintes exceções: a) carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, b) carcinoma in situ do colo do útero, c) carcinoma in situ da mama, d) cancro da próstata local após ressecção radical e/ou RT definitiva com níveis estáveis de antigénio específico da próstata (PSA) durante 1 ano
10. Doenças graves como infeção sistémica ativa, disfunção da coagulação, história de doença pulmonar intersticial, pneumonite por radiação, ou evidência de pneumonia ativa que não seja considerada apropriada pelo Investigador
11. Insuficiência cardíaca, pulmonar, hepática, renal e neurológica clinicamente significativa não controlada incluindo insuficiência cardíaca Classe III ou superior de acordo com o padrão da Associação Cardíaca de Nova Iorque (NYHA), cirrose hepática Estádio IV; doença renal crónica (DRC) Estádio III ou superior; Sintomas de insuficiência respiratória grave envolvendo outros órgãos; Atividade convulsiva não controlada e/ou encefalopatia progressiva clinicamente evidente
12. História ou doenças autoimunes ativas. No entanto, participantes com diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que requer terapia de reposição hormonal, doença de pele que não requer tratamento sistémico (vitiligo, psoríase ou queda de cabelo) podem ser permitidos. Para qualquer incerteza, recomenda-se consultar o monitor médico do patrocinador antes de assinar o consentimento informado
13. Recebeu vacinas vivas dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento com IP ou planeia receber vacinas vivas durante o período do estudo
14. Participantes com história de infeção ativa por tuberculose pulmonar dentro de 1 ano, aqueles participantes com história há mais de 1 ano antes da primeira dose de IP podem ser considerados adequados se não houver evidência de tuberculose pulmonar ativa julgada pelo Investigador
15. Infeção ativa por vírus da hepatite B ou infeção por vírus da hepatite C (definida como anticorpo IgM-VHC positivo, se o RNA-VHC for inferior ao limite inferior de deteção, a inclusão é permitida); Ou infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) (definida como anticorpo anti-VIH positivo); Ou positivo no teste de anticorpo contra Treponema pallidum
16. De acordo com o julgamento do Investigador, o participante sofre de comprometimento neurocognitivo grave
17. Incapaz de se submeter com segurança a procedimentos relacionados com injeção intracerebroventricular
18. Qualquer doença que atualmente necessite de tratamento sistémico com esteroides
19. Indisponível para a avaliação de seguimento ou preocupação com o cumprimento do participante com os procedimentos do protocolo
20. Presença de quaisquer condições que possam, na opinião do Investigador, comprometer a capacidade do participante de participar no estudo
21. Indivíduos que estejam a amamentar -