Un estudio de fase II de MT027 intracerebroventricular en glioblastoma recurrente o progresivo (GLIOMAX-101)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser incluidos en el estudio (se aplica a todos los pacientes cribados en la fase de ejecución de seguridad y de expansión de dosis, a menos que se especifique):

  1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento que no se considere TCE
  2. ≥ 18 años y ≤ 70 años el día de la firma del consentimiento informado, hombre o mujer

  3. Según la Clasificación de la OMS de Tumores del SNC (2021), diagnóstico definitivo de GBM recurrente o progresivo, Grado 4 de la OMS, que debe cumplir los 3 criterios siguientes:

     • Según la histología/patología molecular, diagnosticado de GBM grado 4 de la OMS
     • Según la histopatología o las imágenes radiológicas, confirmada la progresión o recurrencia de la enfermedad
     • Primera recurrencia tras el fracaso de la TCE de la enfermedad recién diagnosticada (regimen de Stupp, que fue cirugía + RT estándar + TMZ concurrente y TMZ adyuvante), o primera recurrencia tras el fracaso de la TCE de la enfermedad recién diagnosticada (regimen de Stupp, que fue cirugía + RT estándar + TMZ concurrente y TMZ adyuvante) y recibió tratamiento con Bevacizumab
  4. Participantes con lesiones no resecables, o con lesiones resecables que se han sometido a resección quirúrgica previa, o con lesiones resecables y sin reoperación planificada dentro de los 3 meses posteriores a la inclusión según el criterio del Investigador
  5. Los participantes proporcionan voluntariamente las muestras de archivo tumoral más recientes o biopsias frescas en FFPE (al menos 8 secciones no teñidas consecutivas) para la prueba de expresión de B7H3 por inmunohistoquímica (IHC), y la patología clínica confirma expresión positiva de B7H3, definida como la proporción de 2+ y 3+ ≥ 20% (la referencia se refiere al Apéndice 13.1) o expresión positiva histórica de B7H3 dentro de los 12 meses en el momento de la inclusión
  6. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60
  7. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas

  8. Funciones orgánicas y de la médula ósea adecuadas según se define a continuación: (no se permite transfusión de sangre, transfusión de componentes sanguíneos o factores estimulantes de la hematopoyesis dentro de los 7 días previos a la primera dosis)

     1. Hematológico: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 90 g/L
     2. Hepático: ALT y AST ≤ 3 × LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
     3. Renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de Cr calculado ≥ 30,0 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault
     4. Coagulación: Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (el participante está recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el TTPA y la RNI deben estar dentro del rango terapéutico de uso previsto para el anticoagulante)
     5. Cardíaco: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50%
     6. Saturación de oxígeno ≥ 95% en aire ambiente

  9. Tiene un período de lavado de tratamiento adecuado antes del tratamiento con el fármaco en investigación, definido como:

     Cirugía mayor : ≥ 2 semanas§; Se excluyó la cirugía de colocación de reservorio de Ommaya Radioterapia : ≥ 12 semanas (a menos que la progresión esté claramente fuera del campo de radiación (p. ej., más allá de la región de alta dosis o la línea de isodosis del 80%) o haya confirmación patológica de progresión de la enfermedad) Quimioterapia : ≥ 23 días para TMZ ; ≥ 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C (como: Carmustina, Lomustina, etc.) Agentes biológicos* (como: anticuerpos PD1/PD-L1) : ≥ 4 semanas Fármacos dirigidos de molécula pequeña (ITK como Regorafenib y Anlotinib) : ≥ 3 semanas o 5 vidas medias (incluyendo metabolitos tóxicos), lo que sea mayor Otras terapias antitumorales : ≥ 4 semanas

     §Cualquier incisión o herida quirúrgica debe estar completamente curada

     *No incluye Bevacizumab

  10. Hemorragia intracraneal Grado ≤ 1 (según NCI-CTCAE v5.0), y la toxicidad del tratamiento sistémico previo vuelve a ≤ Grado 1 o basal antes de la primera dosis de CAR-T (excepto alopecia)

  11. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben acordar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) desde el momento de la visita previa al estudio, durante el curso del estudio y durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio

      • Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas a recibir la primera dosis del medicamento del estudio
      • Los pacientes en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruación durante > 1 año
      • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente

Criterios de exclusión:

Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para participar en este estudio (se aplica a todos los pacientes cribados en las fases de ejecución de seguridad y de expansión de dosis, a menos que se especifique):

1. Recurrencia de tronco encefálico y tálamo, diseminación de médula espinal o metástasis extracraneal
2. El diámetro mayor de una única lesión tumoral > 5 cm, o la suma de los diámetros mayores de múltiples lesiones > 6 cm
3. Síntomas y signos de hipertensión intracraneal crónica que son difíciles de controlar con fármacos (como el uso diario de Manitol > 500 mL o Dexametasona > 15 mg o Metilprednisolona > 80 mg u otras hormonas a la misma dosis)
4. Crisis epiléptica no controlada o agravamiento de epilepsia que requiera escalada de terapia antiepiléptica en las últimas 4 semanas
5. Participó en otros ensayos clínicos terapéuticos dentro de las 4 semanas previas al cribado
6. Recibió previamente otro trasplante de tejido/órgano sólido alogénico O otra terapia de células CAR-T
7. Recibió previamente oblea de Carmustina, virus oncolíticos u otro tratamiento con implantes intratumorales (p. ej., oblea GLIADEL®)
8. Antecedentes de alergia grave a cualquier componente o producto biológico del fármaco en investigación
9. Antecedentes de otra malignidad dentro de los 5 años del cribado con las siguientes excepciones: a) cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, b) carcinoma in situ del cuello uterino, c) carcinoma in situ de mama, d) cáncer de próstata local después de resección radical y/o RT definitiva con niveles de antígeno prostático específico (PSA) estables durante 1 año
10. Enfermedades graves como infección sistémica activa, disfunción de la coagulación, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación, o evidencia de neumonía activa que no se considere apropiada por el Investigador
11. Insuficiencia cardíaca, pulmonar, hepática, renal y neurológica clínicamente significativa no controlada, incluyendo insuficiencia cardíaca Clase III o superior según el estándar de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), cirrosis hepática Estadio IV; enfermedad renal crónica (ERC) Estadio III o superior; Síntomas de insuficiencia respiratoria grave que involucren otros órganos; Actividad convulsiva no controlada y/o encefalopatía progresiva clínicamente evidente
12. Antecedentes o enfermedades autoinmunes activas. Sin embargo, se pueden permitir participantes con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que requiera terapia de reemplazo hormonal, enfermedad de la piel que no requiera tratamiento sistémico (vitíligo, psoriasis o pérdida de cabello). Para cualquier incertidumbre, se recomienda consultar al monitor médico del patrocinador antes de firmar el consentimiento informado
13. Recibió vacunas vivas dentro de las 2 semanas antes del primer tratamiento con el fármaco en investigación o planea recibir vacunas vivas durante el período del estudio
14. Participantes con antecedentes de infección activa de tuberculosis pulmonar dentro de 1 año, aquellos participantes con antecedentes de más de 1 año antes de la primera dosis del fármaco en investigación pueden considerarse adecuados si no hay evidencia de tuberculosis pulmonar activa juzgada por el Investigador
15. Infección activa por el virus de la hepatitis B o infección por el virus de la hepatitis C (definida como anticuerpo IgM-VHC positivo, si el ARN-VHC es inferior al límite inferior de detección, se permite la inclusión); O infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (definida como anticuerpo anti-VIH positivo); O positivo en la prueba de anticuerpos de Treponema pallidum
16. Según el criterio del Investigador, el participante sufre de deterioro neurocognitivo grave
17. Incapaz de someterse de forma segura a procedimientos relacionados con la inyección intracerebroventricular
18. Cualquier enfermedad que actualmente necesite tratamiento sistémico con esteroides
19. No disponible para la evaluación de seguimiento o preocupación por el cumplimiento del participante con los procedimientos del protocolo
20. Presencia de cualquier condición que pueda, en opinión del Investigador, comprometer la capacidad del participante para participar en el estudio
21. Sujetos que están amamantando -