II. fázisú vizsgálat az intracerebroventricularis MT027-ről ismétlődő vagy progresszív glioblastomában (GLIOMAX-101)

Bevonási kritériumok:

• A betegeknek minden alábbi bevonási kritériumnak meg kell felelniük a vizsgálatba történő bevonáshoz (alkalmazva minden, a biztonsági bevezető és dózistágító szakaszban szűrt betegre, kivéve, ha másképp van megadva):

  1. Írásos tájékoztatott beleegyezés szükséges minden olyan eljárás előtt, amely nem tekinthető szokásos ellátásnak (SOC)
  2. ≥ 18 éves és ≤ 70 éves a tájékoztatott beleegyezés aláírásának napján, férfi vagy nő

  3. A WHO CNS daganatok osztályozása (2021) szerint egyértelműen diagnosztizált visszatérő vagy progresszív GBM, WHO 4. fokozat, amelynek mindhárom alábbi kritériumnak meg kell felelnie:

     • A hisztológiai/molekuláris patológia szerint GBM WHO 4. fokozat diagnózis
     • A hisztopatológia vagy radiológiai képalkotás szerint megerősített betegségprogresszió vagy recidíva
     • Első recidíva az újonnan diagnosztizált betegség SOC terápiájának (Stupp-rezsim: műtét + szokásos RT + egyidejű TMZ és adjuváns TMZ) kudarca után, vagy első recidíva az újonnan diagnosztizált betegség SOC terápiájának (Stupp-rezsim) kudarca után és Bevacizumab kezelésben részesült
  4. Résztvevők vagy műtétileg nem eltávolítható elváltozásokkal, vagy műtétileg eltávolítható elváltozásokkal, akik korábbi sebészi reszekción estek át, vagy műtétileg eltávolítható elváltozásokkal és nincs tervezett újabb műtét a bevonást követő 3 hónapon belül a Vizsgálatvezető megítélése alapján
  5. A résztvevők önkéntesen biztosítják legújabb archivált tumor- vagy friss biopszia FFPE mintákat (legalább 8 egymást követő nem festett szelvényt) a B7H3 expresszió vizsgálatára immunhisztokémia (IHC) segítségével, és a klinikai patológia megerősíti a pozitív B7H3 expressziót, amelyet a 2+ és 3+ arány ≥ 20%-ként definiálnak (lásd 13.1 függelék) vagy történelmi B7H3 pozitív expresszió a bevonás időpontjától számított 12 hónapon belül
  6. Karnofsky Teljesítményállapot (KPS) pontszám ≥ 60
  7. Várható élettartam ≥ 12 hét

  8. Megfelelő szerv- és csontvelő-funkciók az alábbiak szerint: (vérátömlesztés, vérkomponens transzfúzió vagy hematopoietikus stimuláló faktorok az első adag előtt 7 nappal nem megengedett)

     1. Hematológiai: Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L, trombociták ≥ 100 × 10⁹/L és hemoglobin ≥ 90 g/L
     2. Máji: ALT és AST ≤ 3 × ULN, teljes bilirubin ≤ 1.5 × ULN
     3. Vesei: Szerum kreatinin (Cr) ≤ 1.5 × ULN, vagy számított Cr clearance ≥ 30.0 mL/perc Cockcroft-Gault képlet alapján
     4. Véralvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1.5 és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1.5 × ULN (ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, akkor az APTT és INR az antikoaguláns terápiás tartományán belül kell legyen)
     5. Szívi: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 50%
     6. Oxigén telítettség ≥ 95% szobalevegőn

  9. Megfelelő kezelési kihagyási időszak az IP kezelés előtt, az alábbiak szerint meghatározva:

     Nagyobb műtét: ≥ 2 hét§; Ommaya tartály elhelyezési műtét kivétel Sugárterápia: ≥ 12 hét (kivéve, ha a progresszió egyértelműen a sugárterápiás mezőn kívül van (pl. a magas dózisú régión vagy 80%-os izodózis vonalon túl) vagy patológiai igazolás van a betegségprogresszióról) Kemoterápia: ≥ 23 nap TMZ esetén; ≥ 6 hét nitrozoureák vagy Mitomycin C esetén (pl.: Carmustin, Lomustin stb.) Biológiai szerek* (pl.: PD1/PD-L1 antitestek): ≥ 4 hét Kis molekulatömegű célzott gyógyszerek (TK-k, mint pl. Regorafenib és Anlotinib): ≥ 3 hét vagy 5 felezési idő (beleértve a toxikus metabolitokat), attól függően, melyik a hosszabb Egyéb antiumor terápiák: ≥ 4 hét

     §Bármilyen sebési metszés vagy seb teljesen gyógyultnak kell lennie

     *Bevacizumab nem tartozik ide

  10. Intrakraniális vérzés ≤ 1. fokozat (NCI-CTCAE v5.0 szerint), és a korábbi szisztémás kezelésből származó toxicitás ≤ 1. fokozatra vagy alapvonalra tér vissza az első CAR-T adag előtt (kivéve hajhullás)

  11. Gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy gátló módszer; tartózkodás) alkalmazásáról a vizsgálat előtti látogatástól kezdve, a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig

      • Gyermekvállalásra képes női betegeknek negatív szerum terhességi tesztet kell végezni 72 órán belül a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt
      • Gyermekvállalásra képesek azok, akik nem estek át sebészi sterilizáción vagy nem voltak menstruációtól mentesek > 1 éve
      • Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát

Kizárási kritériumok:

Egy beteg, aki bármelyik alábbi kritériumnak megfelel, nem jogosult részt venni ebben a vizsgálatban (alkalmazva minden, a biztonsági bevezető és dózistágító szakaszokban szűrt betegre, kivéve, ha másképp van megadva):

1. Agytörzs és talamusz recidíva, gerincvelő disszemináció vagy extrakraniális metastázis
2. Egyetlen tumor elváltozás legnagyobb átmérője > 5 cm, vagy több elváltozás legnagyobb átmérőinek összege > 6 cm
3. Krónikus intrakraniális hipertenzió tünetei és jelei, amelyeket gyógyszerekkel nehéz kontrollálni (pl. napi Mannitol > 500 mL vagy Dexamethason > 15 mg vagy Methylprednisolon > 80 mg vagy más hormonok azonos dózisban)
4. Kontrollálatlan roham vagy epilepszia súlyosbodás, amely antiepileptikus terápia fokozását igényelte az elmúlt 4 hétben
5. Részt vett más terápiás klinikai vizsgálatokban a szűrés előtt 4 héten belül
6. Korábban kapott más allogén szövet/szilárd szerv transzplantációt VAGY más CAR-T sejt terápiát
7. Korábban kapott Carmustin tárcsát, onkolitikus vírusokat vagy más intratumorális implantátum kezelést (pl.: GLIADEL® tárcsa)
8. Korábbi súlyos allergia bármely vizsgálati gyógyszer komponensére vagy biológiai termékére
9. Más malignitás anamnézise a szűrés előtt 5 éven belül, a következő kivételekkel: a) megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák, b) méhnyak carcinoma in situ, c) emlő carcinoma in situ, d) lokális prosztatarák radikális reszekció és/vagy definitív RT után stabil prosztata specifikus antigén (PSA) szinttel 1 éven át
10. Súlyos betegségek, mint aktív szisztémás infekció, véralvadási zavar, intersticiális tüdőbetegség anamnézise, sugár pneumonitis, vagy aktív pneumonia bizonyíték, amelyet a Vizsgálatvezető nem tart megfelelőnek
11. Klinikailag jelentős kontrollálatlan szív-, tüdő-, máj-, vese- és idegrendszeri elégtelenség, beleértve a New York Heart Association (NYHA) szabvány szerinti III. vagy magasabb osztályú szívelégtelenséget, IV. stádiumú májcirrhosist; krónikus vesebetegség (CKD) III. vagy magasabb stádiumát; súlyos légzési elégtelenség tüneteit más szerveket érintve; kontrollálatlan rohamtevékenységet és/vagy klinikailag nyilvánvaló progresszív encephalopathiát
12. Autoimmun betegségek anamnézise vagy aktív állapota. Azonban részt vehetnek az 1-es típusú diabetes mellitusban, hormonpótló kezelést igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségekben (vitiligo, psoriasis vagy hajhullás) szenvedők. Bármilyen bizonytalanság esetén ajánlott konzultálni a megrendelő orvosi monitorával a tájékoztatott beleegyezés aláírása előtt
13. Élő oltóanyagot kapott az első IP kezelés előtt 2 héten belül vagy tervez élő oltóanyagot kapni a vizsgálati időszak alatt
14. Résztvevők aktív tüdőtuberkulózis fertőzés anamnézisével 1 éven belül, azok a résztvevők, akiknek az anamnézise több mint 1 évvel az első IP adag előtt volt, megfelelőnek tekinthetők, ha nincs aktív tüdőtuberkulózis bizonyíték a Vizsgálatvezető megítélése szerint
15. Aktív hepatitis B vírus fertőzés vagy hepatitis C vírus fertőzés (HCV-IgM antitest pozitívként definiálva, ha HCV-RNA a detektálási alsó határ alatt van, a bevonás megengedett); Vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés (HIV antitest pozitívként definiálva); Vagy pozitív Treponema pallidum antitest teszt
16. A Vizsgálatvezető megítélése szerint a résztvevő súlyos neurokognitív károsodásban szenved
17. Nem tud biztonságosan átesni az ICV injekcióhoz kapcsolódó eljárásokon
18. Bármilyen betegség, amely jelenleg szisztémás szteroid kezelést igényel
19. Nem érhető el a követő értékelésre vagy aggály van a résztvevő protokoll eljárásokkal való megfelelésével kapcsolatban
20. Bármilyen olyan állapot jelenléte, amely a Vizsgálatvezető véleménye szerint veszélyeztetheti a résztvevő képességét a vizsgálatban való részvételre
21. Szoptató alanyok –