Badanie II fazy badania wewnątrzkomorowego MT027 w nawracającym lub postępującym glejaku wielopostaciowym (GLIOMAX-101)

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby zostać włączeni do badania (dotyczy wszystkich pacjentów badanych w etapie wstępnej oceny bezpieczeństwa i rozszerzenia dawki, chyba że określono inaczej):

  1. Pisemną świadomą zgodę należy uzyskać przed wszelkimi procedurami, które nie są uważane za standardową opiekę medyczną (SOC)
  2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 70 lat w dniu podpisania świadomej zgody, płeć męska lub żeńska

  3. Zgodnie z klasyfikacją WHO nowotworów OUN (2021), jednoznacznie rozpoznany nawrotowy lub postępujący GBM, stopień 4 WHO, który musi spełniać wszystkie 3 poniższe kryteria:

     • Zgodnie z badaniem histologicznym/molekularnym, rozpoznany GBM stopnia 4 WHO
     • Zgodnie z badaniem histopatologicznym lub obrazowym, potwierdzony postęp lub nawrót choroby
     • Pierwszy nawrót po niepowodzeniu standardowej terapii (schemat Stupp) nowo zdiagnozowanej choroby (która obejmowała operację + standardową radioterapię + równoczesną TMZ i uzupełniającą TMZ), lub pierwszy nawrót po niepowodzeniu standardowej terapii (schemat Stupp) nowo zdiagnozowanej choroby i otrzymaniu leczenia bewacyzumabem
  4. Uczestnicy z nieoperacyjnymi zmianami, lub z operacyjnymi zmianami, którzy przeszli wcześniejszą resekcję chirurgiczną, lub z operacyjnymi zmianami i bez planowanej reoperacji w ciągu 3 miesięcy od włączenia według oceny badacza
  5. Uczestnicy dobrowolnie dostarczają najnowsze archiwalne próbki guza lub świeże biopsje w bloczku parafinowym (co najmniej 8 kolejnych niebarwionych skrawków) do testu ekspresji B7H3 metodą immunohistochemii (IHC), a patologia kliniczna potwierdza dodatnią ekspresję B7H3, zdefiniowaną jako odsetek 2+ i 3+ ≥ 20% (odniesienie patrz załącznik 13.1) lub historyczną dodatnią ekspresję B7H3 w ciągu 12 miesięcy w momencie włączenia
  6. Wskaźnik sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60
  7. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni

  8. Prawidłowe funkcje narządów i szpiku, zdefiniowane poniżej: (nie dopuszcza się transfuzji krwi, składników krwi lub czynników stymulujących hematopoezę w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką)

     1. Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, płytki krwi ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L
     2. Wątrobowe: ALT i AST ≤ 3 × ULN, bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN
     3. Nerkowe: Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny obliczony ≥ 30,0 mL/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta
     4. Krzepnięcie: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN (jeśli uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, wówczas APTT i INR muszą mieścić się w zakresie terapeutycznym przewidzianym dla leku przeciwzakrzepowego)
     5. Sercowe: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%
     6. Nasycenie tlenem ≥ 95% w powietrzu atmosferycznym

  9. Ma odpowiedni okres przerwy w leczeniu przed leczeniem badanym produktem, zdefiniowany jako:

     Duża operacja: ≥ 2 tygodni§; wykluczono operację założenia zbiornika Ommaya Radioterapia: ≥ 12 tygodni (chyba że progresja jest wyraźnie poza polem napromieniania (np. poza obszarem wysokiej dawki lub linią izodoz 80%) lub istnieje patologiczne potwierdzenie progresji choroby) Chemioterapia: ≥ 23 dni dla TMZ; ≥ 6 tygodni dla nitrozo-mocznika lub mitomycyny C (takich jak: karmustyna, lomustyna itp.) Czynniki biologiczne* (takie jak: przeciwciała PD1/PD-L1): ≥ 4 tygodnie Małocząsteczkowe leki celowane (TKI, takie jak regorafenib i anlotynib): ≥ 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w tym toksycznych metabolitów), w zależności od tego, co jest dłuższe Inne terapie przeciwnowotworowe: ≥ 4 tygodni

     §Wszystkie nacięcia chirurgiczne lub rany muszą być całkowicie zagojone

     *Nie dotyczy bewacyzumabu

  10. Krwiak śródczaszkowy stopnia ≤ 1 (wg NCI-CTCAE v5.0), a toksyczność z poprzedniego leczenia systemowego powraca do ≤ stopnia 1 lub wartości wyjściowej przed pierwszą dawką CAR-T (z wyjątkiem łysienia)

  11. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) od czasu wizyty przed badaniem, przez cały czas trwania badania i przez 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego

      • Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki leku badawczego
      • Kobiety w wieku rozrodczym to te, które nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej lub nie miały miesiączki przez > 1 rok
      • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas uczestnictwa w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego

Kryteria wyłączenia:

Pacjent spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikuje się do udziału w tym badaniu (dotyczy wszystkich pacjentów badanych w etapach wstępnej oceny bezpieczeństwa i rozszerzenia dawki, chyba że określono inaczej):

1. Nawrót w pniu mózgu i wzgórzu, rozsiew do rdzenia kręgowego lub przerzuty pozaczaszkowe
2. Największa średnica pojedynczej zmiany guza > 5 cm lub suma największych średnic wielu zmian > 6 cm
3. Objawy i oznaki przewodniego nadciśnienia śródczaszkowego, które trudno kontrolować lekami (np. codzienne stosowanie mannitolu > 500 mL lub deksametazonu > 15 mg lub metyloprednizolonu > 80 mg lub innych hormonów w równoważnej dawce)
4. Niekontrolowane napady padaczkowe lub zaostrzenie padaczki wymagające eskalacji leczenia przeciwpadaczkowego w ciągu ostatnich 4 tygodni
5. Uczestnictwo w innych terapeutycznych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
6. Wcześniej otrzymano inny przeszczep allogeniczny tkanki/narządu stałego LUB inną terapię komórkami CAR-T
7. Wcześniej otrzymano implant karmustynowy, wirusy onkolityczne lub inne leczenie wewnątrzguzałowe (np. implant GLIADEL®)
8. W wywiadzie ciężka alergia na jakikolwiek składnik lub produkt biologiczny leku badawczego
9. W wywiadzie inny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, z następującymi wyjątkami: a) odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, b) rak in situ szyjki macicy, c) rak in situ piersi, d) miejscowy rak prostaty po radykalnej resekcji i/lub ostatecznej radioterapii ze stabilnym poziomem PSA przez 1 rok
10. Poważne choroby, takie jak aktywna infekcja ogólnoustrojowa, zaburzenia krzepnięcia, wywiad śródmiąższowej choroby płuc, popromiennego zapalenia płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc, które według oceny badacza nie są uważane za odpowiednie
11. Klinicznie istotna niekontrolowana niewydolność serca, płuc, wątroby, nerek i układu nerwowego, w tym niewydolność serca klasy III lub wyższej według standardów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), marskość wątroby stopnia IV; przewlekła choroba nerek (PChN) stopnia III lub wyższego; Objawy ciężkiej niewydolności oddechowej z zajęciem innych narządów; Niekontrolowana aktywność napadowa i/lub klinicznie widoczna postępująca encefalopatia
12. Wywiad lub aktywne choroby autoimmunologiczne. Jednak uczestnicy z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą terapii zastępczej hormonami, chorobami skóry, które nie wymagają leczenia systemowego (bielactwo, łuszczyca lub utrata włosów) mogą być dopuszczeni. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości zaleca się konsultację z monitorującym medycznym sponsora przed podpisaniem świadomej zgody
13. Otrzymano szczepionki żywe w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem badanym produktem lub planuje się otrzymanie szczepionek żywych w okresie badania
14. Uczestnicy z wywiadem aktywnego zakażenia gruźlicą płuc w ciągu 1 roku, ci uczestnicy z wywiadem sprzed ponad 1 roku przed pierwszą dawką badanego produktu mogą zostać uznani za odpowiednich, jeśli nie ma dowodów na aktywną gruźlicę płuc według oceny badacza
15. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako dodatnie przeciwciało HCV-IgM, jeśli HCV-RNA jest poniżej dolnej granicy wykrywalności, dopuszcza się włączenie); Lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (zdefiniowane jako dodatnie przeciwciało HIV); Lub dodatni test na przeciwciała przeciwko krętkowi bladego
16. Według oceny badacza, uczestnik cierpi na ciężkie zaburzenia neuropoznawcze
17. Niezdolność do bezpiecznego przejścia procedur związanych z iniekcją dokomorową
18. Jakakolwiek choroba, która obecnie wymaga systemowego leczenia steroidami
19. Niedostępność do oceny kontrolnej lub obawy dotyczące przestrzegania przez uczestnika procedur protokołu
20. Obecność jakichkolwiek stanów, które według opinii badacza mogą zagrozić zdolności uczestnika do udziału w badaniu
21. Kobiety karmiące piersią