En fase II-studie af intracerebroventrikulær MT027 ved tilbagevendende eller progressiv glioblastom (GLIOMAX-101)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive inkluderet i studiet (gælder for alle patienter screenet i sikkerhedsindkørsels- og dosisudvidelsesfasen, medmindre andet er angivet):

  1. Skriftlig informeret samtykke skal indhentes før enhver procedure, der ikke betragtes som standardbehandling (SOC)
  2. ≥ 18 år og ≤ 70 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, mand eller kvinde

  3. Ifølge WHO's klassifikation af CNS-tumorer (2021), definitivt diagnosticeret med recidiv eller progressiv GBM, WHO grad 4, som skal opfylde alle 3 af følgende kriterier:

     • Ifølge histologisk/molekylær patologi, diagnosticeret med GBM WHO grad 4
     • Ifølge histopatologi eller radiologisk billeddannelse, bekræftet sygdomsprogression eller recidiv
     • Første recidiv efter fiasko med SOC-behandling af nyopdaget sygdom - Stupp-regimet (som var kirurgi + standard RT + samtidig TMZ og adjuvant TMZ), eller første recidiv efter fiasko med SOC-behandling af nyopdaget sygdom - Stupp-regimet (som var kirurgi + standard RT + samtidig TMZ og adjuvant TMZ) og har modtaget Bevacizumab-behandling
  4. Deltagere med enten ikke-resekable læsioner, eller med resekable læsioner, der har gennemgået tidligere kirurgisk resektion, eller med resekable læsioner og ingen planlagt reoperation inden for 3 måneder efter inklusion baseret på undersøgelseslederens vurdering
  5. Deltagere frivilligt stiller de seneste arkiverede tumor- eller friske biopsi FFPE-prøver til rådighed (mindst 8 sammenhængende ikke-farvede snit) til B7H3-ekspressionstest ved immunhistokemi (IHC), og den kliniske patologi bekræfter positiv B7H3-ekspression, defineret som andelen af 2+ og 3+ ≥ 20% (reference se Bilag 13.1) eller historisk B7H3-positiv ekspression inden for 12 måneder på inklusionstidspunktet
  6. Karnofsky Performance Status (KPS) score ≥ 60
  7. Forventet levetid på ≥ 12 uger

  8. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor: (blodtransfusion, blodkomponenttransfusion eller hæmatopoietiske stimulerende faktorer inden for 7 dage før første dosis er ikke tilladt)

     1. Hæmatologisk: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, trombocytter ≥ 100 × 10⁹/L og hæmoglobin ≥ 90 g/L
     2. Hepatisk: ALT og AST ≤ 3 × ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
     3. Nyre: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller beregnet Cr-clearance ≥ 30,0 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen
     4. Koagulation: International normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (deltager modtager antikoagulationsbehandling, hvor APTT og INR skal være inden for det terapeutiske område for den tilsigtede anvendelse af antikoagulationsmidlet)
     5. Kardial: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50%
     6. Iltmætning ≥ 95% på stuetempereret luft

  9. Har tilstrækkelig behandlingsudvaskeperiode før IP-behandling, defineret som:

     Større kirurgi: ≥ 2 uger§; Ommaya-reservoir-placeringskirurgi var udelukket Stråleterapi: ≥ 12 uger (medmindre progressionen klart er uden for strålefeltet (f.eks. ud over højdosisregionen eller 80% isodoselinjen) eller der er patologisk bekræftelse af sygdomsprogression) Kemoterapi: ≥ 23 dage for TMZ; ≥ 6 uger for nitrosourinstoffer eller Mitomycin C (såsom: Carmustin, Lomustin osv.) Biologiske agenter* (såsom: PD1/PD-L1-antistoffer): ≥ 4 uger Småmolekylære målrettede lægemidler (TKIs såsom Regorafenib og Anlotinib): ≥ 3 uger eller 5 halveringstider (inklusive toksiske metabolitter), alt efter hvad der er længst Anden antikraeftbehandling: ≥ 4 uger

     §Alle kirurgiske snit eller sår skal være fuldstændig helede

     *Inkluderer ikke Bevacizumab

  10. Intrakraniel blødning Grad ≤ 1 (ifølge NCI-CTCAE v5.0), og toksicitet fra tidligere systemisk behandling returnerer til ≤ Grad 1 eller udgangsniveau før første CAR-T-dosis (undtagen hårtab)

  11. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge sikker prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) fra tiden for forundersøgelsesbesøget, gennem studiet og i 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin

      • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af første dosis af undersøgelsesmedicin
      • Patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
      • Hvis en kvinde bliver gravid eller formoder, at hun er gravid, mens hun deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge

Eksklusionskriterier:

En patient, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i dette studie (gælder for alle patienter screenet i sikkerhedsindkørsels- og dosisudvidelsesfaser, medmindre andet er angivet):

1. Recidiv i hjernestammen og thalamus, spredning i rygmarven eller ekstrakraniel metastase
2. Den største diameter af en enkelt tumorlæsion > 5 cm, eller summen af de største diametre af multiple læsioner > 6 cm
3. Symptomer og tegn på kronisk intrakraniel hypertension, der er svære at kontrollere med lægemidler (såsom daglig brug af Mannitol > 500 mL eller Dexamethason > 15 mg eller Methylprednisolon > 80 mg eller andre hormoner i samme dosis)
4. Ukontrolleret krampeanfald eller epilepsi-forværring, der kræver eskalering af antiepileptisk behandling i løbet af de sidste 4 uger
5. Deltog i andre terapeutiske kliniske forsøg inden for 4 uger før screening
6. Tidligere modtaget anden allogen væv/solid organtransplantation ELLER anden CAR-T-celleterapi
7. Tidligere modtaget Carmustin-wafer, onkolyse vira eller anden intratumoral implantatbehandling (f.eks. GLIADEL® Wafer)
8. Tidligere historie med svær allergi over for enhver komponent eller biologisk produkt af undersøgelseslægemidlet
9. Historie med anden malignitet inden for 5 år før screening med følgende undtagelser: a) tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, b) carcinoma in situ i livmoderhalsen, c) carcinoma in situ i brystet, d) lokal prostatakræft efter radikal resektion og/eller definitiv RT med stabile prostata-specifikke antigen (PSA)-niveauer i 1 år
10. Alvorlige sygdomme såsom aktiv systemisk infektion, koagulationsdysfunktion, historie med interstitiel lungesygdom, stråle-pneumonitis eller tegn på aktiv lungebetændelse, der ikke anses for passende af undersøgelseslederen
11. Klinisk signifikant ukontrolleret hjerte-, lunge-, lever-, nyre- og nervesvigt inklusive klasse III eller derover hjertesvigt ifølge New York Heart Association (NYHA)-standard, stadium IV leverskrumpe; kronisk nyresygdom (CKD) stadium III eller derover; Symptomer på svær respirationssvigt, der involverer andre organer; Ukontrolleret krampeaktivitet og/eller klinisk tydelig progressiv encefalopati
12. Historie eller aktive autoimmune sygdomme. Dog kan deltagere med type 1-diabetes mellitus, hypotyreose, der kræver hormonersatningsterapi, hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling (vitiligo, psoriasis eller hårtab) være tilladt. For enhver usikkerhed anbefales det at konsultere sponsorens medicinske monitor før underskrivelse af det informerede samtykke
13. Modtaget levende vacciner inden for 2 uger før første IP-behandling eller planlægger at modtage levende vacciner i løbet af studieperioden
14. Deltagere med en historie med aktiv pulmonal tuberkuloseinfektion inden for 1 år, disse deltagere med historie mere end 1 år før første dosis af IP kan betragtes som egnede, hvis der ikke er tegn på aktiv pulmonal tuberkulose vurderet af undersøgelseslederen
15. Aktiv hepatitis B-virusinfektion eller hepatitis C-virusinfektion (defineret som HCV-IgM-antistof positiv, hvis HCV-RNA er lavere end nedre detektionsgrænse, er inklusion tilladt); Eller human immundefektvirus (HIV)-infektion (defineret som HIV-antistof positiv); Eller positiv i Treponema pallidum-antistoftest
16. Ifølge undersøgelseslederens vurdering lider deltageren af svær neurokognitiv svækkelse
17. Ikke i stand til sikkert at gennemgå ICV-injektionsrelaterede procedurer
18. Enhver sygdom, der i øjeblikket kræver systemisk steroidbehandling
19. Ikke tilgængelig til opfølgende vurdering eller bekymring for deltagerens overholdelse af protokollens procedurer
20. Tilstedeværelse af enhver tilstand, der efter undersøgelseslederens mening kan kompromittere deltagerens evne til at deltage i studiet
21. Personer, der ammer -