Pacritinib pour la fibrose de la moelle osseuse chez les patients atteints de myélofibrose avec thrombocytopénie (PACRIMYEL)
Pacritinib pour la réduction de la fibrose de la moelle osseuse chez les patients atteints de myélofibrose présentant une thrombocytopénie ; une étude exploratoire multicentrique, ouverte, à un seul bras, de phase II
Nous émettons l'hypothèse que le pacritinib conduit à une modification du phénotype de la maladie de la myélofibrose (MF), en particulier en ce qui concerne la fibrose de la moelle osseuse et les cytopénies ; potentiellement en raison de son double effet en tant qu'inhibiteur des voies JAK et NF-κB, via ses cibles JAK2 et IRAK1 respectivement, conduisant à une diminution des cytokines inflammatoires et/ou à des effets sur les populations de cellules souches/progénitrices restaurant l'hématopoïèse. De nouvelles données suggèrent que le blocage simultané des voies JAK/STAT et NF-κB pourrait avoir un effet bénéfique sur des aspects que seule l'inhibition de la voie JAK ne peut atteindre : une récupération partielle de l'histologie de la moelle osseuse et
PACRIMYEL est une étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, de phase II, exploratoire incluant des patients atteints de MF et dont le nombre de plaquettes est compris entre 50 et 120 x 10⁹/L. Les visites cliniques auront lieu aux semaines 4, 8, 12, 24, 36 et 52 pendant la première année et toutes les 12 semaines pendant la deuxième année du traitement, et le pacritinib sera délivré à chaque visite à la clinique.
La fibrose osseuse sera évaluée par biopsie et imagerie par IRM [mDixon Quant "(Philips), IDEAL IQ (General Electric) ou qDixon (Siemens)] aux semaines 24 et 52 après la première dose du traitement de l'étude. La splénomégalie et la réduction du volume splénique (SVR) seront évaluées par examen physique et imagerie par IRM aux semaines 24 et 52 après la première dose du traitement de l'étude si une splénomégalie est présente au diagnostic. Le même IRM utilisé pour évaluer l'imagerie de la moelle osseuse servira à mesurer le volume de la rate. De plus, la taille de la rate sera évaluée par examen physique lors des visites cliniques de routine. Tous les patients doivent effectuer toutes les évaluations d'efficacité jusqu'à la semaine 52, y compris les patients qui arrêtent le traitement de l'étude ou qui présentent une maladie progressive définie par le protocole avant les semaines 24 et 52, sauf si le patient retire son consentement ou décède. Pour les patients qui interrompent le traitement avant les évaluations de la maladie aux semaines 24 et 52 pour d'autres raisons différentes d'une progression de la maladie basée sur le protocole (c.-à-d. toxicité), et sans évaluation récente de la maladie / de la fibrose (dernière biopsie de moelle osseuse > 12 semaines), les évaluations de la maladie et de la fibrose seront effectuées à la fin de la visite de traitement. L'essai comprend l'évaluation de la sécurité (effets indésirables, comorbidités) tout au long de la période d'étude à chaque visite.
Les symptômes rapportés par les patients via le MPN-SAF TSS 2.0 seront collectés au dépistage, au départ (C1D1), et aux semaines 12, 24, 36, 52 et à intervalles de 12 semaines pendant la deuxième année. Des échantillons de sang pour la recherche translationnelle seront prélevés au dépistage et à la semaine 24 pour la détermination des cytokines.
Aperçu de l'étude
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- Phase 2
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Lieux d'étude
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, Espagne, 08035
- Recrutement
- Hospital Universitario Vall d´Hebron
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Barcelona, Barcelona, Espagne, 08036
- Recrutement
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Barcelona, Espagne, 08003
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- Hospital del Mar Barcelona
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Cádiz
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Jerez de la Frontera, Cádiz, Espagne, 11407
- Recrutement
- Hospital Universitario de Jerez
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Madrid
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Madrid, Madrid, Espagne, 28034
- Recrutement
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid, Madrid, Espagne, 28041
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- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, Madrid, Espagne, 28007
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- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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Chercheur principal:
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Madrid, Madrid, Espagne, 28040
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- Fundación Jiménez Díaz
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Chercheur principal:
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Murcia
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Murcia, Murcia, Espagne, 30008
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- Hospital General Universitario Morales Meseguer
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Chercheur principal:
- A Principal Investigator Designated by the sponsor, M.D.; Ph.D.
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Salamanca
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Salamanca, Salamanca, Espagne, 37007
- Pas encore de recrutement
- Hospital Universitario De Salamanca
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Chercheur principal:
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Valencia
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Valencia, Valencia, Espagne, 46014
- Recrutement
- Hospital General Universitario de Valencia
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Chercheur principal:
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Valencia, Valencia, Espagne, 46017
- Pas encore de recrutement
- Hospital Universitario Doctor Peset
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Chercheur principal:
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Valencia, Valencia, Espagne, 46010
- Recrutement
- Hospital Clínico Universitario Valencia
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Chercheur principal:
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Consentement éclairé écrit et volontaire signé.
- Âge ≥ 18 ans.
- Patients avec un diagnostic confirmé de myélofibrose, soit myélofibrose primaire (PMF), soit myélofibrose post-polyglobulie vera (PPV-MF) ou post-thrombocytémie essentielle (PET-MF).
- Patients avec thrombocytopénie, définie par un taux de plaquettes entre 50 et 120 × 10⁹/L.
Patients qui, selon l'avis de l'investigateur, nécessitent un traitement par inhibiteur de JAK-2 et sont éligibles pour commencer un traitement par pacritinib, soit en première ligne (naïfs des inhibiteurs de JAK2), soit en deuxième ligne (après absence de réponse, perte de réponse ou intolérance à un inhibiteur de JAK2 antérieur).
Note : les patients doivent avoir récupéré jusqu'à un grade ≤ 1 de toute toxicité liée au traitement précédent.
- Avoir un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) de 0 à 2.
- Avoir un score du système pronostique international dynamique (DIPSS) de risque intermédiaire-1, intermédiaire-2 ou élevé.
- Compte de blastes périphériques < 5 % et numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 500/μL.
Fonction hépatique et rénale adéquate, définie par :
- Transaminases hépatiques, y compris l'alanine aminotransférase (ALT ou GOT) et l'aspartate aminotransférase (AST ou GOT) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (ULN). AST/ALT ≤ 5 × ULN si l'élévation des transaminases est liée à la MF.
- Bilirubine totale et/ou bilirubine directe ≤ 4 × ULN.
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 30 mL/min.
- Coagulation adéquate définie par un temps de prothrombine/rapport international normalisé et un temps de céphaline activée ≤ 1,5 × ULN.
- Si fertiles, disposés à utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de pacritinib.
- Disposés à subir et capables de tolérer des IRM fréquentes pendant l'étude et une biopsie de moelle osseuse.
- Capables de comprendre et disposés à compléter les évaluations des symptômes.
Critères d'exclusion :
- Espérance de vie < 6 mois.
- Irradiation splénique au cours des 6 derniers mois.
- Traitement antérieur par pacritinib.
- Inclusion simultanée dans un autre essai interventionnel.
- Traitement par une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
- Traitement systémique par un inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4, et le traitement ne peut être interrompu ou remplacé par un autre médicament dans les 5 demi-vies précédant l'entrée dans l'étude.
- Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
- Antécédents récents significatifs de saignement définis comme un grade NCI CTCAE ≥ 2 dans les 3 mois précédant la première dose du traitement de l'étude, ou saignement actif, sauf s'il est provoqué par un événement déclencheur (par exemple, chirurgie, traumatisme ou blessure).
- Affections ou médicaments qui augmentent le risque de saignement, à l'exception de l'aspirine (posologies ≤ 100 mg par jour). Les patients traités par « anticoagulants oraux à action directe (DOAC) » pourraient être considérés pour l'inclusion (peut être consulté avec le promoteur, GEMFIN).
- Antécédents de dysrythmies de grade CTCAE ≥ 2 ou d'affections cardiaques non dysrythmiques dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude. Les patients avec des affections cardiovasculaires non dysrythmiques ou non liées au QTc de grade 2 peuvent être considérés pour l'inclusion, s'ils sont stables, asymptomatiques et peu susceptibles d'affecter la sécurité du patient.
- Prolongation du QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) > 480 ms ou autres facteurs augmentant le risque de prolongation de l'intervalle QTcF (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie ou antécédents de syndrome du QT long).
- Insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la New York Heart Association.
- Affection intestinale inflammatoire ou fonctionnelle chronique active ou non contrôlée, telle que la maladie de Crohn, la maladie inflammatoire de l'intestin, la diarrhée ou la constipation chronique.
- Autre malignité dans les 3 ans précédant le jour 1 du traitement, autre qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou de la cornée traité de manière curative ; carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière curative. L'exception est si les patients sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont jugés par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette malignité.
- Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine. Infection active connue par le virus de l'hépatite B ou C.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection active en cours, maladie psychiatrique ou situation sociale qui, selon le jugement du médecin traitant, limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
- Toute affection gastro-intestinale ou métabolique active pouvant interférer avec l'absorption des médicaments oraux.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: PACRIMYEL
Pacritinib administré 200 mg deux fois par jour (BID)
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Tous les patients inscrits recevront du pacritinib à raison de 200 mg deux fois par jour (BID).
La dose quotidienne maximale sera de 400 mg de pacritinib.
La dose de pacritinib peut être réduite d'un niveau à 100 mg BID (200 mg de dose quotidienne totale), ou de deux niveaux à 100 mg une fois par jour (QD) pour la gestion des effets indésirables.
Le traitement sera poursuivi jusqu'à progression de la maladie, effets toxiques inacceptables, absence de bénéfice thérapeutique pour le patient, retrait du consentement du patient ou décès, selon ce qui survient en premier.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Diminution de la fibrose réticuline dans la moelle osseuse (MO)
Délai: de la valeur initiale à la semaine 52 après la première dose du traitement à l'étude
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Mesuré par biopsie de la moelle osseuse.
Pourcentage de patients qui présentent une diminution de ≥1 grade dans la fibrose réticulinique entre le début de l'étude et la semaine 52.
La définition du grade de fibrose de la moelle osseuse suivra le consensus européen qui varie de 0 (disséminée, moins fibrotique) à 3 (réticuline diffuse et dense, plus fibrotique).
Les patients seront classés comme amélioration (diminution de la fibrose ≥1 grade), sans changement ou aggravation (augmentation de la fibrose > 1 grade).
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de la valeur initiale à la semaine 52 après la première dose du traitement à l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Amélioration de la fraction lipidique (FF) de la moelle osseuse
Délai: du début de l'étude à la semaine 52 après la première dose du traitement à l'étude
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mesurée par IRM quantitative Dixon Quant ou équivalente.
Les modifications de la moelle osseuse associées à la MF, telles que le remplacement de la graisse de la moelle osseuse par une fibrose ou des nombres élevés de cellules hématopoïétiques, réduisent l'abondance de graisse.
Ici, nous rapporterons le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de la FF (augmentation par rapport à la valeur de base à la semaine 52).
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du début de l'étude à la semaine 52 après la première dose du traitement à l'étude
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indépendance transfusionnelle en globules rouges (GR)
Délai: du début de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 52 après la première dose du traitement étudié
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Pourcentage de patients qui ont atteint l'indépendance des transfusions de globules rouges pendant au moins 12 semaines. L'indépendance des transfusions de globules rouges sera rapportée dans le sous-groupe de patients présentant des modifications de la moelle osseuse (par IRM et/ou biopsie de moelle osseuse) au cours des premières 24 et 52 semaines de traitement. |
du début de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 52 après la première dose du traitement étudié
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Amélioration du taux d'hémoglobine
Délai: du départ à la semaine 24 et à la semaine 52 après la première dose du traitement à l'étude
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Pourcentage de patients qui améliorent leurs taux d'hémoglobine sans transfusion. L'amélioration était définie comme une augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL par rapport au niveau de base. Les variations du taux d'hémoglobine sans transfusion seront rapportées dans le sous-groupe de patients présentant des modifications de la moelle osseuse (par IRM et/ou biopsie médullaire) au cours des premières 24 et 52 semaines de traitement. |
du départ à la semaine 24 et à la semaine 52 après la première dose du traitement à l'étude
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Amélioration de la numération plaquettaire
Délai: du début de l'étude jusqu'à la semaine 24 et la semaine 52 après la première dose du traitement étudié
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augmentation du nombre de plaquettes (sans transfusions) par rapport à la valeur initiale de plus de 75 × 10⁹/L (si le nombre de plaquettes était compris entre 50 et 75 × 10⁹/L au départ) ou de plus de 100 × 10⁹/L (si le nombre de plaquettes était compris entre 75 et 100 × 10⁹/L au départ).
Alternativement, la proportion de patients dont le nombre de plaquettes augmente d’au moins 25 % par rapport à la valeur initiale sera mesurée.
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du début de l'étude jusqu'à la semaine 24 et la semaine 52 après la première dose du traitement étudié
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Fréquence allélique variante (VAF) des gènes pilotes des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN)
Délai: Baseline et aux semaines 24 et 52 après la première dose du traitement de l'étude
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Les gènes JAK2, CALR et MPL sont des facteurs déterminants de la myélofibrose.
Leur VAF peut être quantifiée dans le sang périphérique ou la moelle osseuse et ses niveaux circulants sont généralement corrélés à l'évolution de la maladie.
Nous visons à déterminer le pourcentage de patients ayant réduit leur VAF à la semaine 24 et 52.
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Baseline et aux semaines 24 et 52 après la première dose du traitement de l'étude
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Dose cumulée
Délai: Tout au long de la période d'étude, jusqu'à environ 2 ans
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la somme de toutes les doses de pacritinib prises depuis le début du traitement de l'étude, en tenant compte des interruptions et des réductions.
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Tout au long de la période d'étude, jusqu'à environ 2 ans
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Dose réelle de pacritinib
Délai: Tout au long de la période d'étude, jusqu'à environ 2 ans
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défini comme la dose quotidienne moyenne réelle administrée.
Pour son calcul, la dose cumulative sera divisée par la durée du traitement, en tenant compte également des périodes d'interruption.
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Tout au long de la période d'étude, jusqu'à environ 2 ans
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Intensité de dose relative du pacritinib
Délai: Pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à environ 2 ans
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Défini comme le pourcentage de la dose prévue qui a été effectivement administrée.
Calculé en divisant la dose réelle par la dose prévue par jour.
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Pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à environ 2 ans
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Fréquence des événements indésirables liés au traitement
Délai: Tout au long de la période d'étude, jusqu'à environ 2 ans
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nombre de patients présentant un événement indésirable lié au traitement.
Les événements seront classés et évalués selon les Critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE) version 5.0 de l'Institut national du cancer (NCI)
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Tout au long de la période d'étude, jusqu'à environ 2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Francisca Ferrer Marín, M.D.; Ph.D., Fundación Jiménez Díaz
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GEMFIN-MF-PACRI 2401
- 2025-522509-39-00 (Ctis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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