Orelabrutinib combiné au rituximab ± lénalidomide dans une thérapie stratifiée adaptée à la réponse pour le MZL non traité

Critères d'inclusion :

1. Âgé de ≥18 ans, quel que soit le sexe.
2. Lymphome de la zone marginale CD20+ confirmé histopathologiquement (incluant MALT, SMZL et NMZL) avec au moins 1 lésion mesurable.
3. Maladie de stade III ou IV nécessitant un traitement.
4. Aucun traitement systémique antérieur. Les patients peuvent avoir reçu un traitement local antérieur (chirurgie, radiothérapie, thérapie anti-Helicobacter pylori ou anti-hépatite C) s'ils ont ensuite progressé, rechuté ou étaient inadaptés au traitement local.
5. État général ECOG 0-2.

6. Fonction organique adéquate répondant aux critères suivants :

   1. Numération sanguine : Polynucléaires neutrophiles ≥1,5×10⁹/L, plaquettes ≥75×10⁹/L, hémoglobine ≥75 g/L. En cas d'infiltration médullaire : polynucléaires neutrophiles ≥1,0×10⁹/L, plaquettes ≥50×10⁹/L, hémoglobine ≥50 g/L.
   2. Biochimie sanguine : Bilirubine totale ≤1,5×LSN, ASAT ou ALAT ≤2×LSN ; créatinine sérique ≤1,5×LSN ; amylase sérique ≤LSN.
7. Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤1,5×LSN.
8. Espérance de vie ≥12 mois.
9. Consentement éclairé écrit fourni volontairement avant le dépistage de l'essai.

Critères d'exclusion :

1. Cancer actuel ou antérieur, sauf si traité à visée curative sans récidive ou métastase dans les 5 dernières années.
2. Atteinte du système nerveux central ou transformation en lymphome de haut grade.

3. Maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, incluant :

   1. Insuffisance cardiaque congestive classe II ou supérieure NYHA, angor instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois avant la première dose, ou arythmie nécessitant un traitement au dépistage ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50%.
   2. Cardiomyopathie primitive (dilatée, hypertrophique, ventriculaire droite arythmogène, restrictive ou non classée).
   3. Antécédent d'allongement significatif de l'intervalle QTc, ou QTc >470 ms (femmes) ou >450 ms (hommes) au dépistage.
   4. Maladie coronarienne symptomatique ou sujets nécessitant un traitement.
   5. Hypertension mal contrôlée (définie par l'échec à atteindre la tension cible après ≥1 mois de modifications hygiéno-diététiques avec ≥3 antihypertenseurs dont un diurétique, ou nécessitant ≥4 antihypertenseurs).
4. Saignement actif dans les 2 mois avant le dépistage, utilisation actuelle d'anticoagulants, ou toute condition jugée par l'investigateur comme indiquant une tendance hémorragique.
5. Antécédent de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 derniers mois.
6. Antécédent de transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique.
7. Chirurgie majeure dans les 6 semaines ou mineure dans les 2 semaines avant le dépistage. La chirurgie majeure nécessite une anesthésie générale (endoscopie diagnostique exclue). La pose de dispositifs d'accès vasculaire est exemptée.
8. Infection active ou VHB non contrôlé (Ag HBs positif et/ou Ac anti-HBc positif avec ADN du VHB positif), Ac anti-VHC positif, VIH/SIDA, ou autre maladie infectieuse grave. (L'infection active est définie comme nécessitant une antibiothérapie systémique ou associée à des signes/symptômes systémiques d'inflammation.)
9. Conditions actuelles altérant gravement la fonction pulmonaire (fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, pneumoconiose, pneumonie radique ou médicamenteuse).
10. Traitement antérieur par inhibiteurs de BTK, inhibiteurs de la voie BCR (PI3K, Syk) ou inhibiteurs de BCL-2.
11. Grossesse, allaitement, ou refus d'utiliser une contraception efficace pour les sujets en âge de procréer.
12. Utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés/forts du cytochrome P450 CYP3A ou d'inducteurs forts.
13. Toute autre condition jugée par l'investigateur rendant le sujet inadapté à l'essai.