Orelabrutinib combinado con rituximab ± lenalidomida en terapia estratificada adaptada a la respuesta para MZL no tratado

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años, cualquier sexo.
2. Linfoma de zona marginal CD20-positivo confirmado histopatológicamente (incluyendo MALT, SMZL y NMZL) con al menos 1 lesión medible.
3. Enfermedad en estadio III o IV con indicación de tratamiento.
4. Sin tratamiento sistémico previo. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento local previo (incluyendo cirugía, radioterapia, terapia anti-Helicobacter pylori o terapia anti-hepatitis C) si posteriormente progresaron, recayeron o no fueron aptos para terapia local.
5. Estado funcional ECOG 0-2.

6. Función orgánica adecuada que cumpla los siguientes criterios:

   1. Recuento sanguíneo: recuento absoluto de neutrófilos ≥1.5×10⁹/L, plaquetas ≥75×10⁹/L, hemoglobina ≥75 g/L. Si hay afectación de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos ≥1.0×10⁹/L, plaquetas ≥50×10⁹/L, hemoglobina ≥50 g/L.
   2. Bioquímica sanguínea: bilirrubina total ≤1.5×LSN, AST o ALT ≤2×LSN; creatinina sérica ≤1.5×LSN; amilasa sérica ≤LSN.
7. Coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤1.5×LSN.
8. Supervivencia esperada ≥12 meses.
9. Provisión voluntaria de consentimiento informado por escrito antes del cribado del ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Presencia actual o antecedentes de otras neoplasias malignas, a menos que tratadas con intención curativa y sin evidencia de recurrencia o metástasis en los últimos 5 años.
2. Afectación del sistema nervioso central o transformación a linfoma de alto grado.

3. Enfermedades cardiovasculares no controladas o significativas, incluyendo:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase II o superior de la Asociación de Nueva York (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia que requiera tratamiento en el cribado; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.
   2. Cardiomiopatía primaria (p. ej., dilatada, hipertrófica, arritmogénica del ventrículo derecho, restrictiva o no clasificada).
   3. Antecedentes de prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc, o intervalo QTc >470 ms (mujeres) o >450 ms (hombres) en el cribado.
   4. Enfermedad arterial coronaria sintomática o sujetos que requieran medicación para ella.
   5. Hipertensión mal controlada (definida como no alcanzar la presión arterial objetivo después de ≥1 mes de modificación del estilo de vida combinada con un régimen adecuado y tolerable de ≥3 fármacos antihipertensivos incluyendo un diurético, o que requiera ≥4 fármacos antihipertensivos para el control).
4. Hemorragia activa dentro de los 2 meses previos al cribado, uso actual de anticoagulantes, o cualquier condición considerada por el investigador que indique una clara tendencia hemorrágica.
5. Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los últimos 6 meses.
6. Antecedentes de trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea.
7. Cirugía mayor dentro de las 6 semanas o cirugía menor dentro de las 2 semanas previas al cribado. La cirugía mayor requiere anestesia general (se excluye la endoscopia diagnóstica). La inserción de dispositivos de acceso vascular está exenta.
8. Infección activa o VHB no controlado (HBsAg positivo y/o HBcAb positivo con ADN del VHB positivo), anticuerpos contra el VHC positivos, VIH/SIDA u otras enfermedades infecciosas graves. (La infección activa se define como aquella que requiere terapia antimicrobiana sistémica o se asocia con signos/síntomas sistémicos de inflamación).
9. Condiciones actuales que afecten gravemente la función pulmonar, como fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación o neumonía relacionada con fármacos.
10. Tratamiento previo con inhibidores de BTK, inhibidores de la vía BCR (p. ej., inhibidores de PI3K, Syk) o inhibidores de BCL-2.
11. Embarazo, lactancia o falta de voluntad para usar anticoncepción efectiva en sujetos con potencial de procrear.
12. Uso concomitante de inhibidores moderados/fuertes del citocromo P450 CYP3A o inductores fuertes.
13. Cualquier otra condición considerada por el investigador que haga al sujeto no apto para participar en el ensayo.