Orelabrutinib Combinado Com Rituximab ± Lenalidomida em Terapia Estratificada Adaptada à Resposta para MZL Não Tratado

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 anos, qualquer sexo.
2. Linfoma de zona marginal CD20-positivo confirmado histopatologicamente (incluindo MALT, SMZL e NMZL) com pelo menos 1 lesão mensurável.
3. Doença em estadio III ou IV com indicação para tratamento.
4. Sem terapia sistémica prévia. Os doentes podem ter recebido tratamento local prévio (incluindo cirurgia, radioterapia, terapia anti-Helicobacter pylori ou terapia anti-hepatite C) se subsequentemente progrediram, recaíram ou eram inadequados para terapia local.
5. Estado de performance ECOG de 0-2.

6. Função orgânica adequada cumprindo os seguintes critérios:

   1. Hemograma: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L, plaquetas ≥75×10⁹/L, hemoglobina ≥75 g/L. Se houver envolvimento da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0×10⁹/L, plaquetas ≥50×10⁹/L, hemoglobina ≥50 g/L.
   2. Bioquímica sanguínea: Bilirrubina total ≤1,5×ULN, AST ou ALT ≤2×ULN; creatinina sérica ≤1,5×ULN; amilase sérica ≤ULN.
7. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN.
8. Sobrevivência esperada ≥12 meses.
9. Fornecimento voluntário de consentimento informado escrito antes do rastreio do ensaio.

Critérios de Exclusão:

1. Presença atual ou história de outras neoplasias malignas, exceto se tratadas com intenção curativa e sem evidência de recidiva ou metástase nos últimos 5 anos.
2. Envolvimento do sistema nervoso central ou transformação para linfoma de alto grau.

3. Doenças cardiovasculares não controladas ou significativas, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva Classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina instável, enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do fármaco do estudo, ou arritmia que requer tratamento no rastreio; fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50%.
   2. Cardiomiopatia primária (ex., dilatada, hipertrófica, arritmogénica do ventrículo direito, restritiva ou cardiomiopatia não classificada).
   3. História de prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc, ou intervalo QTc >470 ms (feminino) ou >450 ms (masculino) no rastreio.
   4. Doença arterial coronária sintomática ou sujeitos que requerem medicação para a mesma.
   5. Hipertensão mal controlada (definida como falha em atingir a pressão arterial alvo após ≥1 mês de modificação do estilo de vida combinada com um regime adequado e tolerável de ≥3 fármacos anti-hipertensores incluindo um diurético, ou que requer ≥4 fármacos anti-hipertensores para controlo).
4. Sangramento ativo nos 2 meses anteriores ao rastreio, uso atual de anticoagulantes, ou qualquer condição considerada pelo investigador como indicativa de uma tendência clara para sangramento.
5. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses.
6. História de transplante de órgãos ou transplante alogénico de medula óssea.
7. Cirurgia maior dentro de 6 semanas ou cirurgia menor dentro de 2 semanas antes do rastreio. Cirurgia maior requer anestesia geral (endoscopia diagnóstica excluída). A inserção de dispositivos de acesso vascular está isenta.
8. Infeção ativa ou VHB não controlado (HBsAg positivo e/ou HBcAb positivo com DNA do VHB positivo), anti-VHC positivo, VIH/SIDA, ou outras doenças infeciosas graves. (Infeção ativa é definida como requerendo terapia antimicrobiana sistémica ou associada com sinais/sintomas sistémicos de inflamação.)
9. Condições atuais que prejudiquem gravemente a função pulmonar, como fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação ou pneumonia relacionada com fármacos.
10. Tratamento prévio com inibidores de BTK, inibidores da via BCR (ex., inibidores de PI3K, Syk) ou inibidores de BCL-2.
11. Gravidez, lactação ou indisponibilidade para usar contraceção eficaz em sujeitos com potencial de procriação.
12. Uso concomitante de inibidores moderados/fortes do citocromo P450 CYP3A ou indutores fortes.
13. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como tornando o sujeito inadequado para participação no ensaio.