Orelabrutinib kombiniert mit Rituximab ± Lenalidomid in der responsadaptierten stratifizierten Therapie für unbehandeltes MZL

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre, beide Geschlechter.
2. Histopathologisch bestätigtes CD20-positives Marginalzonen-Lymphom (einschließlich MALT, SMZL und NMZL) mit mindestens einer messbaren Läsion.
3. Stadium III oder IV mit Behandlungsindikation.
4. Keine vorherige systemische Therapie. Patienten können eine vorherige lokale Behandlung erhalten haben (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Anti-Helicobacter-pylori-Therapie oder Anti-Hepatitis-C-Therapie), wenn sie anschließend progredient waren, rezidivierten oder für eine lokale Therapie ungeeignet waren.
5. ECOG-Leistungsstatus 0-2.

6. Ausreichende Organfunktion, die folgende Kriterien erfüllt:

   1. Blutbild: Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10⁹/L, Thrombozyten ≥75×10⁹/L, Hämoglobin ≥75 g/L. Bei Knochenmarkbeteiligung: absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×10⁹/L, Thrombozyten ≥50×10⁹/L, Hämoglobin ≥50 g/L.
   2. Blutchemie: Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN, AST oder ALT ≤2×ULN; Serumkreatinin ≤1,5×ULN; Serumamylase ≤ULN.
7. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN.
8. Erwartete Überlebenszeit ≥12 Monate.
9. Freiwillige Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung vor dem Screening.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle oder anamnestische andere Malignome, außer kurativ behandelt und ohne Rezidiv- oder Metastasennachweis in den letzten 5 Jahren.
2. ZNS-Beteiligung oder Transformation in ein hochgradiges Lymphom.

3. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich:

   1. New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höhere kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikamentendosis oder Arrhythmie, die bei Screening behandlungsbedürftig ist; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%.
   2. Primäre Kardiomyopathie (z.B. dilatative, hypertrophe, arrhythmogene rechtsventrikuläre, restriktive oder nicht klassifizierte Kardiomyopathie).
   3. Anamnese klinisch signifikanter QTc-Intervall-Verlängerung oder QTc-Intervall >470 ms (weiblich) bzw. >450 ms (männlich) beim Screening.
   4. Symptomatische koronare Herzkrankheit oder Probanden, die dafür Medikamente benötigen.
   5. Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als Nichterreichen des Zielblutdrucks nach ≥1 Monat Lebensstilmodifikation kombiniert mit einem adäquaten, tolerablen Regime von ≥3 Antihypertensiva einschließlich Diuretikum oder Bedarf von ≥4 Antihypertensiva zur Kontrolle).
4. Aktive Blutung innerhalb von 2 Monaten vor Screening, aktuelle Antikoagulanzieneinnahme oder jeglicher Zustand, den der Prüfer als klare Blutungsneigung einstuft.
5. Anamnese tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie in den letzten 6 Monaten.
6. Anamnese von Organtransplantation oder allogener Knochenmarktransplantation.
7. Größere Operation innerhalb von 6 Wochen oder kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Screening. Größere Operation erfordert Allgemeinanästhesie (diagnostische Endoskopie ausgenommen). Die Implantation von Gefäßzugangsgeräten ist ausgenommen.
8. Aktive Infektion oder unkontrollierte HBV (HBsAg positiv und/oder HBcAb positiv mit positivem HBV-DNA), HCV-Ak positiv, HIV/AIDS oder andere schwere Infektionskrankheiten. (Aktive Infektion ist definiert als systemische antimikrobielle Therapie erfordernd oder mit systemischen Entzündungszeichen/-symptomen assoziiert.)
9. Aktuelle Zustände, die die Lungenfunktion schwer beeinträchtigen, wie Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis oder medikamentenassoziierte Pneumonie.
10. Vorherige Behandlung mit BTK-Inhibitoren, BCR-Signalweg-Inhibitoren (z.B. PI3K-, Syk-Inhibitoren) oder BCL-2-Inhibitoren.
11. Schwangerschaft, Stillzeit oder Unwilligkeit zur Verwendung wirksamer Kontrazeption bei gebärfähigen Probanden.
12. Gleichzeitige Einnahme moderater/starker Cytochrom-P450-CYP3A-Inhibitoren oder starker Induktoren.
13. Jeglicher andere Zustand, den der Prüfer für eine ungeeignete Studienteilnahme des Probanden hält.