Orelabrutinib in combinazione con Rituximab ± Lenalidomide nella terapia stratificata adattata alla risposta per MZL non trattato

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni, entrambi i sessi.
2. Linfoma marginale CD20-positivo confermato istopatologicamente (incluso MALT, SMZL e NMZL) con almeno 1 lesione misurabile.
3. Malattia in stadio III o IV con indicazione al trattamento.
4. Nessuna precedente terapia sistemica. I pazienti possono aver ricevuto precedenti trattamenti locali (inclusi chirurgia, radioterapia, terapia anti-Helicobacter pylori o terapia anti-epatite C) se successivamente hanno progredito, recidivato o erano inidonei alla terapia locale.
5. Stato di performance ECOG 0-2.

6. Funzione d'organo adeguata che soddisfi i seguenti criteri:

   1. Emocromo: conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×10⁹/L, piastrine ≥75×10⁹/L, emoglobina ≥75 g/L. Se è presente coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×10⁹/L, piastrine ≥50×10⁹/L, emoglobina ≥50 g/L.
   2. Biochimica ematica: bilirubina totale ≤1,5×ULN, AST o ALT ≤2×ULN; creatinina sierica ≤1,5×ULN; amilasi sierica ≤ULN.
7. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN.
8. Sopravvivenza attesa ≥12 mesi.
9. Fornitura volontaria del consenso informato scritto prima dello screening dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Attuali o precedenti altre neoplasie, a meno che trattate con intento curativo e senza evidenza di recidiva o metastasi negli ultimi 5 anni.
2. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale o trasformazione in linfoma di alto grado.

3. Malattie cardiovascolari non controllate o significative, incluse:

   1. Scompenso cardiaco congestizio di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, o aritmia che richiede trattamento allo screening; frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) <50%.
   2. Cardiomiopatia primaria (es., dilatativa, ipertrofica, aritmogena del ventricolo destro, restrittiva o non classificata).
   3. Storia di prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc, o intervallo QTc >470 ms (femmine) o >450 ms (maschi) allo screening.
   4. Malattia coronarica sintomatica o soggetti che richiedono farmaci per essa.
   5. Ipertensione scarsamente controllata (definita come mancato raggiungimento della pressione arteriosa target dopo ≥1 mese di modifiche dello stile di vita combinate con un regime adeguato e tollerabile di ≥3 farmaci antipertensivi incluso un diuretico, o che richiede ≥4 farmaci antipertensivi per il controllo).
4. Sanguinamento attivo entro 2 mesi prima dello screening, uso attuale di anticoagulanti, o qualsiasi condizione ritenuta dallo sperimentatore indicativa di una chiara tendenza emorragica.
5. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi.
6. Storia di trapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo.
7. Chirurgia maggiore entro 6 settimane o chirurgia minore entro 2 settimane prima dello screening. La chirurgia maggiore richiede anestesia generale (esclusa l'endoscopia diagnostica). L'inserimento di dispositivi di accesso vascolare è esente.
8. Infezione attiva o HBV non controllato (HBsAg positivo e/o HBcAb positivo con DNA dell'HBV positivo), HCV Ab positivo, HIV/AIDS, o altre gravi malattie infettive. (L'infezione attiva è definita come quella che richiede terapia antimicrobica sistemica o associata a segni/sintomi sistemici di infiammazione.)
9. Condizioni attuali che compromettono gravemente la funzione polmonare, come fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni o polmonite correlata a farmaci.
10. Precedente trattamento con inibitori di BTK, inibitori della via BCR (es., inibitori di PI3K, Syk) o inibitori di BCL-2.
11. Gravidanza, allattamento o mancata disponibilità a utilizzare una contraccezione efficace nei soggetti in età fertile.
12. Uso concomitante di inibitori moderati/forti del citocromo P450 CYP3A o induttori forti.
13. Qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore che renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio.