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AIPH-TB : Pyrazinamide-Hydroxychloroquine optimisé par IA contre le traitement RIPE standard pour la tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments - Un essai contrôlé randomisé de phase II (AIPH-TB-RCT-P2)

9 mars 2026 mis à jour par: Amr kamel khalil Ahmed, Ministry of Health, Saudi Arabia

Un essai de phase II, ouvert, randomisé, en groupes parallèles, contrôlé actif évaluant l'efficacité, la sécurité et la tolérance du Pyrazinamide 1 500 mg / Hydroxychloroquine 200 mg deux fois par jour optimisé par IA (protocole AIPH-TB) par rapport au régime standard à quatre médicaments RIPE chez les adultes atteints de tuberculose pulmonaire nouvellement diagnostiquée et sensible aux médicaments

La tuberculose (TB) tue 1,3 million de personnes chaque année et reste la maladie bactérienne la plus mortelle au monde. Le schéma thérapeutique standard à quatre médicaments RIPE n'atteint que 85 % de taux de guérison et provoque une hépatotoxicité induite par les médicaments chez 25 à 37 % des patients. L'hydroxychloroquine (HCQ), un antipaludique approuvé par la FDA, a démontré une synergie avec le pyrazinamide (PZA) en inhibant la pompe d'efflux BCRP-1 et en augmentant le pH phagolysosomal, ce qui accroît les concentrations intracellulaires de PZA (FICI 0,38 in vitro). Le cadre informatique AIPH-TB (Artificial Intelligence Physicochemical Harmonisation for Tuberculosis) utilise l'apprentissage par renforcement multi-objectif, la régression par processus gaussien et un simulateur de macrophage jumeau numérique pour identifier un schéma posologique optimisé par IA qui maximise cette synergie (PZA 1 500 mg + HCQ 200 mg à 8 h et HCQ 200 mg à 20 h), maintenant le pH phagolysosomal entre 5,2 et 5,8 pendant 18 heures sur 24. Le modèle informatique prédit un FICI de 0,28 (forte synergie), une augmentation de 9,4 fois de la concentration intracellulaire de PZA, un taux de guérison de 99,5 % et une hépatotoxicité <1,5 %. Cet essai contrôlé randomisé de phase II testera si le protocole PYZ-HCQ optimisé par IA est supérieur au schéma RIPE standard chez 200 patients nouvellement diagnostiqués avec une tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments, sur 6 mois de traitement avec 6 mois de suivi.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

CONTEXTE ET JUSTIFICATION :

Le pyrazinamide (PZA) est le seul agent de première ligne actif contre le MTB intracellulaire dormant, ce qui le rend irremplaçable pour son activité stérilisante. Son utilité clinique est limitée par l'efflux médié par BCRP-1 - après être entré dans le phagolysosome, le PZA est rapidement expulsé avant de pouvoir être protoné en sa forme active, l'acide pyrazinoïque (POA). L'hydroxychloroquine (HCQ) inhibe BCRP-1 et augmente le pH phagolysosomal. Le cadre d'IA AIPH-TB a identifié qu'un schéma oscillant de HCQ (0800/2000) maintient un pH optimal de 5,2-5,8 pendant 18 h/jour - une amélioration de 125 % par rapport à un dosage non optimisé - et prédit un deuxième mécanisme nouveau : la réduction du potentiel zêta de la paroi cellulaire mycobactérienne de -18 mV à -8 mV, augmentant la perméabilité membranaire au POA de 340 %.

APERÇU DE LA CONCEPTION DE L'ÉTUDE :

Il s'agit d'un essai de supériorité de phase II, ouvert, randomisé, en groupes parallèles, contrôlé actif, mené dans deux centres tertiaires de traitement de la tuberculose à Riyad, en Arabie saoudite. Les participants seront randomisés 1:1 pour recevoir soit le protocole AIPH-TB (bras A), soit la thérapie RIPE standard (bras B) pendant 6 mois, avec un suivi post-traitement de 6 mois (durée totale de l'étude par participant : 12 mois).

RANDOMISATION :

Randomisation par blocs (taille des blocs 4 et 6, variée aléatoirement), stratifiée par site et statut VIH. Randomisation centralisée via REDCap basée sur le web (Unité de biostatistique de la Direction de la recherche du MOH).

MISE EN AVEUGLE :

Étude ouverte. Le personnel de laboratoire traitant les cultures d'expectorations et les résultats des enzymes hépatiques est en aveugle quant au bras de traitement (évaluateur en aveugle pour les critères de jugement principaux). Le DSMB effectuera des analyses intermédiaires non aveugles.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON :

Total de 200 participants (100 par bras). Basé sur une conversion de culture d'expectoration de 80 % à la semaine 8 pour le RIPE standard contre 95 % pour l'AIPH-TB (différence de 15 points de pourcentage), alpha=0,05, puissance=80 %, avec une inflation de 25 % pour les abandons.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

200

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Arabie Saoudite
    • Riyadh Region
      • Riyadh, Riyadh Region, Arabie Saoudite, 11176
        • Riyadh First Health Cluster, Ministry of Health
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion :

  • Diagnostic confirmé de tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments (confirmé bactériologiquement par frottis d'expectoration positif ou GeneXpert MTB/RIF)
  • Âge de 18 à 65 ans
  • Naïf du traitement antituberculeux (aucun traitement antérieur de la tuberculose ou moins d'un mois de traitement de la tuberculose dans le passé)
  • Disposé à fournir un consentement éclairé écrit
  • Capable de se conformer aux visites et procédures de l'étude
  • Séronégatif pour le VIH ou séropositif pour le VIH avec un nombre de CD4 ≥200 cellules/mm³ sous traitement antirétroviral stable

Critères d'exclusion :

  • Tuberculose pharmacorésistante (résistance confirmée à la rifampicine ou à l'isoniazide)
  • Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ou ALT/AST >3 fois la limite supérieure de la normale
  • Insuffisance rénale sévère (DFG estimé <30 mL/min/1,73m²)
  • Hypersensibilité connue au pyrazinamide, à l'hydroxychloroquine ou à tout médicament RIPE
  • Grossesse ou allaitement
  • Maladie rétinienne ou contre-indications connues à l'hydroxychloroquine
  • Utilisation concomitante de médicaments ayant des interactions significatives avec les médicaments de l'étude
  • Tuberculose extrapulmonaire comme site principal
  • Actuellement inscrit dans un autre essai clinique

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras AI-Optimisé PYZ-HCQ
Les participants reçoivent une combinaison optimisée par IA de Pyrazinamide (PYZ) et d'Hydroxychloroquine (HCQ) pour la tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments. Les algorithmes d'IA déterminent la posologie et la durée optimales en fonction des paramètres pharmacocinétiques et pharmacogénomiques du patient sur une phase intensive de 4 mois suivie d'une phase de continuation de 2 mois.
Médicament: Pyrazinamide et Hydroxychloroquine (Optimisé par IA)
Régime médicamenteux combiné optimisé par IA, composé de Pyrazinamide (PYZ) et d'Hydroxychloroquine (HCQ) pour le traitement de la tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments. Le dosage est personnalisé à l'aide d'algorithmes d'IA qui analysent les paramètres pharmacocinétiques du patient, les données pharmacogénomiques et la réponse au traitement en temps réel. Le système d'IA ajuste les doses pour optimiser l'activité bactéricide tout en minimisant les effets indésirables. Dose de PYZ : 15-30 mg/kg/jour ; dose de HCQ : 200-400 mg/jour, durée ajustée selon le protocole d'IA sur 6 mois.
Comparateur actif: Bras de régime RIPE standard
Les participants reçoivent le régime RIPE recommandé par l'OMS (Rifampicine, Isoniazide, Pyrazinamide, Éthambutol) pour la tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments. Phase intensive standard de 2 mois suivie d'une phase de continuation de 4 mois avec Rifampicine et Isoniazide.
Médicament: Régime RIPE standard (Rifampicine, Isoniazide, Pyrazinamide, Éthambutol)
Schéma thérapeutique standard de première intention de l'OMS pour la tuberculose : 2 mois de Rifampicine (R) 10 mg/kg/jour, Isoniazide (I) 5 mg/kg/jour, Pyrazinamide (Z) 25 mg/kg/jour et Ethambutol (E) 15 mg/kg/jour (phase intensive), suivi de 4 mois de Rifampicine et Isoniazide (phase de continuation). Durée totale du traitement : 6 mois.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de conversion de la culture des crachats à 2 mois
Délai: 2 mois après l'initiation du traitement
Proportion de participants atteignant une négativation de la culture de crachats (conversion d'une culture positive à une culture négative sur milieu de Löwenstein-Jensen) à 2 mois après le début du traitement, comparée entre le bras AI-optimisé PYZ-HCQ et le bras standard RIPE.
2 mois après l'initiation du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de succès du traitement à 6 mois (fin du traitement)
Délai: 6 mois (fin du traitement)
Proportion de participants atteignant le succès thérapeutique (guérison ou achèvement du traitement) tel que défini par les critères de l'OMS à 6 mois (fin du traitement).
6 mois (fin du traitement)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Ministry of Health, Saudi Arabia

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 septembre 2026

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juin 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 mars 2026

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 mars 2026

Première publication (Réel)

12 mars 2026

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 mars 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 mars 2026

Dernière vérification

1 mars 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PYZ-HCQ-AIPH-001-Ph2

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Les données individuelles des participants ne seront pas partagées en raison des réglementations sur la confidentialité des patients et la protection des données. Les résultats agrégés seront publiés dans des revues à comité de lecture.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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