AIPH-TB: Pirazinamida-Hidroxicloroquina Optimizada por IA frente al Tratamiento RIPE Estándar para Tuberculosis Pulmonar Sensible a Fármacos - Un ECA de Fase II (AIPH-TB-RCT-P2)
9 de marzo de 2026 actualizado por: Amr kamel khalil Ahmed, Ministry of Health, Saudi Arabia
Un Ensayo de Fase II, Abierto, Aleatorizado, de Grupos Paralelos, Controlado Activo que Evalúa la Eficacia, Seguridad y Tolerabilidad de Pirazinamida Optimizada por IA 1.500 mg / Hidroxicloroquina 200 mg Dos Veces al Día (Protocolo AIPH-TB) Frente al Régimen Estándar de Cuatro Fármacos RIPE en Adultos con Tuberculosis Pulmonar Sensible a Fármacos Recién Diagnosticada
La tuberculosis (TB) mata a 1,3 millones de personas al año y sigue siendo la enfermedad bacteriana más mortífera del mundo.
El régimen estándar de cuatro fármacos RIPE logra solo un 85% de tasas de curación y causa hepatotoxicidad inducida por fármacos en el 25-37% de los pacientes.
La hidroxicloroquina (HCQ), un antimalárico aprobado por la FDA, ha demostrado sinergizar con la pirazinamida (PZA) al inhibir la bomba de eflujo BCRP-1 y elevar el pH fagolisosomal, aumentando las concentraciones intracelulares de PZA (FICI 0,38 in vitro).
El marco computacional AIPH-TB (Armonización Fisicoquímica de Inteligencia Artificial para la Tuberculosis) utiliza aprendizaje por refuerzo multiobjetivo, regresión de procesos gaussianos y un simulador de macrófagos gemelo digital para identificar un programa de dosificación optimizado por IA que maximiza esta sinergia (PZA 1.500 mg + HCQ 200 mg a las 0800 y HCQ 200 mg a las 2000), manteniendo el pH fagolisosomal entre 5,2-5,8 durante 18 de 24 horas.
El modelo computacional predice un FICI de 0,28 (fuertemente sinérgico), un aumento de 9,4 veces en la concentración intracelular de PZA, una tasa de curación del 99,5% y una hepatotoxicidad de <1,5%.
Este ensayo controlado aleatorizado de fase II probará si el protocolo PYZ-HCQ optimizado por IA es superior al RIPE estándar en 200 pacientes con TB pulmonar sensible a fármacos recién diagnosticados durante 6 meses de tratamiento con 6 meses de seguimiento.
Descripción general del estudio
Estado
Aún no reclutando
Condiciones
Descripción detallada
ANTECEDENTES Y FUNDAMENTO:
La pirazinamida (PZA) es el único agente de primera línea activo contra la MTB intracelular latente, lo que la hace insustituible para la actividad esterilizante. Su utilidad clínica está limitada por el eflujo mediado por BCRP-1; después de entrar en el fagolisosoma, la PZA se expulsa rápidamente antes de poder protonarse a su forma activa, el ácido pirazinoico (POA). La hidroxicloroquina (HCQ) inhibe la BCRP-1 y aumenta el pH fagolisosomal. El marco de IA AIPH-TB identificó que un régimen oscilante de HCQ (0800/2000) mantiene un pH óptimo de 5,2-5,8 durante 18 h/día, una mejora del 125% respecto a la dosificación no optimizada, y predice un segundo mecanismo novedoso: la reducción del potencial zeta de la pared celular micobacteriana de -18 mV a -8 mV, lo que aumenta la permeabilidad de la membrana al POA en un 340%.
RESUMEN DEL DISEÑO DEL ESTUDIO:
Este es un ensayo de fase II, abierto, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado activamente y de superioridad, realizado en dos centros terciarios de tratamiento de la TB en Riad, Arabia Saudí. Los participantes se aleatorizarán 1:1 para recibir el protocolo AIPH-TB (Brazo A) o la terapia RIPE estándar (Brazo B) durante 6 meses, con un seguimiento de 6 meses tras el tratamiento (duración total del estudio por participante: 12 meses).
ALEATORIZACIÓN:
Aleatorización por bloques (tamaño de bloque 4 y 6, variado aleatoriamente), estratificada por centro y estado de VIH. Aleatorización centralizada basada en web mediante REDCap (Unidad de Bioestadística de la Dirección de Investigación del MOH).
ENMASCARAMIENTO:
Estudio abierto. El personal de laboratorio que procesa los cultivos de esputo y los resultados de enzimas hepáticas está enmascarado al brazo de tratamiento (enmascaramiento del evaluador para los resultados primarios). El DSMB realizará análisis intermedios sin enmascarar.
TAMAÑO DE LA MUESTRA:
Total de 200 participantes (100 por brazo). Basado en una conversión del cultivo de esputo del 80% en la semana 8 para RIPE estándar frente al 95% para AIPH-TB (diferencia de 15 puntos porcentuales), alfa=0,05, potencia=80%, con una inflación del 25% por abandonos.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Estimado)
200
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Estudio Contacto
- Nombre: amr K.K. Ahmed, MD, MSc
- Número de teléfono: 00966597310032
- Correo electrónico: drmedahmed@gmail.com
Ubicaciones de estudio
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Riyadh Region
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Riyadh, Riyadh Region, Arabia Saudita, 11176
- Riyadh First Health Cluster, Ministry of Health
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Contacto:
- Amr Ahmed, MD, PhD
- Número de teléfono: +966112010000
- Correo electrónico: amr.ahmed@moh.gov.sa
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico confirmado de tuberculosis pulmonar sensible a fármacos (confirmado bacteriológicamente por baciloscopia de esputo positiva o GeneXpert MTB/RIF)
- Edad de 18 a 65 años
- Sin tratamiento previo contra la tuberculosis (sin tratamiento previo de TB o menos de 1 mes de tratamiento de TB en el pasado)
- Dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito
- Capaz de cumplir con las visitas y procedimientos del estudio
- VIH negativo o VIH positivo con recuento de CD4 ≥200 células/mm³ en terapia antirretroviral estable
Criterios de exclusión:
- Tuberculosis farmacorresistente (resistencia confirmada a Rifampicina o Isoniazida)
- Deterioro hepático grave (Clase C de Child-Pugh) o ALT/AST >3 veces el límite superior normal
- Deterioro renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73m²)
- Hipersensibilidad conocida a Pirazinamida, Hidroxicloroquina o cualquier fármaco RIPE
- Embarazo o lactancia
- Enfermedad retiniana o contraindicaciones conocidas para Hidroxicloroquina
- Uso concomitante de medicamentos con interacciones significativas con los fármacos del estudio
- Tuberculosis extrapulmonar como sitio primario
- Participación actual en otro ensayo clínico
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo PYZ-HCQ Optimizado por IA
Los participantes reciben una combinación optimizada por IA de Pirazinamida (PYZ) e Hidroxicloroquina (HCQ) para tuberculosis pulmonar sensible a fármacos.
Los algoritmos de IA determinan la dosificación y duración óptimas basándose en los parámetros farmacocinéticos y farmacogenómicos del paciente durante una fase intensiva de 4 meses seguida de una fase de continuación de 2 meses.
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Régimen de combinación de fármacos optimizado por IA que consiste en Pirazinamida (PYZ) e Hidroxicloroquina (HCQ) para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar sensible a fármacos.
La dosificación se personaliza mediante algoritmos de IA que analizan parámetros farmacocinéticos del paciente, datos farmacogenómicos y la respuesta al tratamiento en tiempo real.
El sistema de IA ajusta las dosis para optimizar la actividad bactericida minimizando los efectos adversos.
Dosis de PYZ: 15-30 mg/kg/día; dosis de HCQ: 200-400 mg/día, duración ajustada según protocolo de IA durante 6 meses.
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Comparador activo: Brazo del Régimen RIPE Estándar
Los participantes reciben el régimen estándar recomendado por la OMS RIPE (Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida, Etambutol) para la tuberculosis pulmonar sensible a los medicamentos.
Fase intensiva estándar de 2 meses seguida de una fase de continuación de 4 meses con Rifampicina e Isoniazida.
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Tratamiento antituberculoso de primera línea estándar de la OMS: 2 meses de Rifampicina (R) 10 mg/kg/día, Isoniazida (I) 5 mg/kg/día, Pirazinamida (Z) 25 mg/kg/día y Etambutol (E) 15 mg/kg/día (fase intensiva), seguidos de 4 meses de Rifampicina e Isoniazida (fase de continuación).
Duración total del tratamiento: 6 meses.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Conversión del Cultivo de Esputo a los 2 Meses
Periodo de tiempo: 2 meses después del inicio del tratamiento
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Proporción de participantes que logran negatividad en el cultivo de esputo (conversión de cultivo positivo a negativo en medio Löwenstein-Jensen) a los 2 meses tras el inicio del tratamiento, comparada entre el brazo con PYZ-HCQ optimizado por IA y el brazo RIPE estándar.
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2 meses después del inicio del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Éxito del Tratamiento a los 6 Meses (Fin del Tratamiento)
Periodo de tiempo: 6 meses (fin del tratamiento)
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Proporción de participantes que logran el éxito del tratamiento (cura o finalización del tratamiento) según los criterios de la OMS a los 6 meses (final del tratamiento).
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6 meses (fin del tratamiento)
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Zhang Y, Shi W, Zhang W, Mitchison D. Mechanisms of Pyrazinamide Action and Resistance. Microbiol Spectr. 2014 Aug;2(4):MGM2-0023-2013. doi: 10.1128/microbiolspec.MGM2-0023-2013.
- Crowle AJ, May MH. Inhibition of tubercle bacilli in cultured human macrophages by chloroquine used alone and in combination with streptomycin, isoniazid, pyrazinamide, and two metabolites of vitamin D3. Antimicrob Agents Chemother. 1990 Nov;34(11):2217-22. doi: 10.1128/AAC.34.11.2217.
- Zhang N, Savic RM, Boeree MJ, Peloquin CA, Weiner M, Heinrich N, Bliven-Sizemore E, Phillips PPJ, Hoelscher M, Whitworth W, Morlock G, Posey J, Stout JE, Mac Kenzie W, Aarnoutse R, Dooley KE; Tuberculosis Trials Consortium (TBTC) and Pan African Consortium for the Evaluation of Antituberculosis Antibiotics (PanACEA) Networks. Optimising pyrazinamide for the treatment of tuberculosis. Eur Respir J. 2021 Jul 20;58(1):2002013. doi: 10.1183/13993003.02013-2020. Print 2021 Jul.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
1 de septiembre de 2026
Finalización primaria (Estimado)
1 de diciembre de 2027
Finalización del estudio (Estimado)
1 de junio de 2028
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
9 de marzo de 2026
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
9 de marzo de 2026
Publicado por primera vez (Actual)
12 de marzo de 2026
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
12 de marzo de 2026
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
9 de marzo de 2026
Última verificación
1 de marzo de 2026
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Infecciones
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Infecciones por bacterias grampositivas
- Infecciones bacterianas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por Actinomycetales
- Infecciones por micobacterias
- Tuberculosis
- Tuberculosis Pulmonar
- Químicos orgánicos
- Piridina
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Compuestos policíclicos
- Amina
- Compuestos heterocíclicos, 4 o más anillos
- Rifamycinas
- Lactamas, macrocíclicas
- Compuestos macrocíclicos
- Pirazinas
- Quinolinas
- Aminoquinolinas
- Hidrazinas
- Ácidos isonicotínicos
- Ácidos, heterocíclicos
- Etilendiaminas
- Diamina
- Poliamina
- Cloroquina
- Hidroxicloroquina
- Rifampicina
- Etambutol
- Isoniazida
- Pirazinamida
Otros números de identificación del estudio
- PYZ-HCQ-AIPH-001-Ph2
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Descripción del plan IPD
Los datos individuales de los participantes no se compartirán debido a la privacidad de los pacientes y a las normativas de protección de datos.
Los resultados agregados se publicarán en revistas científicas revisadas por pares.
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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