Étude phénotypique et fonctionnelle des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse dans la macroglobulinémie de Waldenström (SLP-rares-CSM)

La maladie de Waldenström (MW) est définie par la présence de lymphoplasmocytes médullaires et d'immunoglobuline M (IgM) monoclonale. Le traitement doit être initié en cas de cytopénie, de syndrome tumoral ou lorsque les propriétés physico-chimiques ou immunologiques de l'IgM expliquent la survenue d'amylose, de cryoglobulinémie ou de manifestations neurologiques, qui ont déjà été largement étudiées. La maladie est caractérisée par une mutation MYD88 retrouvée chez 90 % des patients. Cependant, le paysage moléculaire est complexe : l'autre anomalie la plus fréquente est une mutation du gène CXCR4, retrouvée chez 30 % des patients. Il s'agit d'une maladie chronique, rémittente-récidivante impliquant des cellules de la lignée lymphoïde B, dont le comportement est normalement influencé par la présence de leur cible spécifique et des signaux de leur environnement. En effet, autour des cellules tumorales de la MW, de nombreuses anomalies des populations lymphocytaires ont été rapportées (excès de lymphocytes B extra-folliculaires atypiques, diminution des populations naïves B, T ou NK, augmentation de certaines sous-populations suppressives (Treg, TFH). Dans un modèle murin, l'excès de cellules Treg semble interagir avec les cellules de la MW via l'axe CD40/CD40ligand. Les mastocytes pourraient également favoriser la prolifération des cellules malignes de la MW via le même axe.

Les populations myéloïdes et monocytaires ont un profil inflammatoire. De plus, l'augmentation de l'angiogenèse pourrait contrecarrer les effets de l'hypoxie médullaire (qui elle-même empêche la prolifération des cellules de la MW et leur adhésion aux cellules mésenchymateuses). De plus, plusieurs cytokines jouent probablement un rôle important : CXCL12, fortement exprimée dans la moelle des patients atteints de MW, pourrait jouer un rôle en raison de la fréquence élevée des mutations activatrices de CXCR4.

CXCL12 est également impliquée dans l'adhésion des cellules de la MW à la fibronectine. Les cellules de la MW ont une expression accrue de l'antigène Very late-4 (VLA4), qui co-interagit avec CXCR4 et favorise l'adhésion des cellules de la MW aux cellules souches mésenchymateuses médullaires (CSM) et aux cellules endothéliales. L'axe CCL5/GLI2/IL6 semble également être important.

D'autres facteurs ont également été suggérés : l'interleukine 21, Blys et des facteurs angiogéniques anormaux. Les CSM pourraient jouer un rôle important dans ces multiples facteurs cellulaires et extracellulaires via CCL5, puis IL6. CXCL12, activation de la voie Eph-B2-(exprimée par les cellules de la MW) Ephrine B2 (exprimée par les CSM). Le rôle des CSM et les anomalies dans ces cellules ont déjà été reconnus dans certaines leucémies, conduisant à des stratégies thérapeutiques désormais envisagées pour cibler non pas la cellule néoplasique mais son microenvironnement. Cependant, dans la MW, les interactions entre ces cellules et les cellules clonales de la maladie restent inconnues à ce jour.

facteurs cellulaires via CCL5, puis IL6. CXCL12, activation de la voie Eph-B2-(exprimée par les cellules de la MW) Ephrine B2 (exprimée par les CSM).