Fenotypische en functionele studie van beenmerg mesenchymale stamcellen bij de ziekte van Waldenström (SLP-rares-CSM)

Waldenström-ziekte (WM) wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van beenmerg-lymfoplasmocyten en monoklonaal immunoglobuline M (IgM). Behandeling moet worden gestart bij cytopenie, tumorsyndroom of wanneer de fysisch-chemische of immunologische eigenschappen van IgM het optreden van amyloïdose, cryoglobuline of neurologische manifestaties verklaren, wat reeds uitgebreid is bestudeerd. De ziekte wordt gekenmerkt door een MYD88-mutatie die bij 90% van de patiënten wordt gevonden. Het moleculaire landschap is echter complex: de andere meest voorkomende afwijking is een mutatie in CXCR4, gevonden bij 30% van de patiënten. Dit is een chronische, recidiverend-remitterende ziekte die cellen van de B-lymfoïde lijn betreft, waarvan het gedrag normaal gesproken wordt beïnvloed door de aanwezigheid van hun specifieke doelwit en signalen uit hun omgeving. Inderdaad, rond WM-tumorcellen zijn talrijke afwijkingen in lymfocytenpopulaties gerapporteerd (overmaat aan atypische extrafolliculaire B-lymfocyten, afname van naïeve B-, T- of NK-populaties, toename van bepaalde onderdrukkende subpopulaties (Treg, TFH)). In een muismodel lijken overtollige Treg-cellen te interacteren met WM-cellen via de CD40/CD40-ligand-as. Mestcellen kunnen ook de proliferatie van WM-kwaadaardige cellen bevorderen via dezelfde as.

Myeloïde en monocytaire populaties hebben een inflammatoir profiel. Bovendien kan verhoogde angiogenese de effecten van beenmerghypoxie tegengaan (wat zelf WM-celproliferatie en adhesie aan mesenchymale cellen voorkomt). Daarnaast spelen waarschijnlijk verschillende cytokines een belangrijke rol: CXCL12, sterk tot expressie gebracht in het beenmerg van WM-patiënten, kan een rol spelen vanwege de hoge frequentie van CXCR4-activerende mutaties.

CXCL12 is ook betrokken bij de adhesie van WM-cellen aan fibronectine. WM-cellen hebben een verhoogde expressie van Very Late Antigen-4 (VLA4), dat samenwerkt met CXCR4 en de adhesie van WM-cellen aan medullaire mesenchymale stamcellen (MSC's) en endotheelcellen bevordert. De CCL5/GLI2/IL6-as lijkt ook belangrijk te zijn.

Andere factoren zijn ook gesuggereerd: Interleukine 21, Blys en abnormale angiogene factoren. MSC's zouden een belangrijke rol kunnen spelen in deze meerdere cellulaire & extracellulaire factoren via CCL5, vervolgens IL6. CXCL12, activering van de Eph-B2-(tot expressie gebracht door WM-cellen) Ephrin B2 (tot expressie gebracht door MSC's) route. De rol van MSC's en afwijkingen in deze cellen is reeds erkend in bepaalde leukemieën, wat leidt tot therapeutische strategieën die nu worden overwogen om niet de neoplasmatische cel te targeten maar zijn micro-omgeving. Echter, in WM blijven de interacties tussen deze cellen en de klonale cellen van de ziekte vandaag onbekend.

cellulaire factoren via CCL5, vervolgens IL6. CXCL12, activering van de Eph-B2-(tot expressie gebracht door WM-cellen) Ephrin B2 (tot expressie gebracht door MSC's) route.