Phänotypische und funktionelle Untersuchung von Knochenmark-Mesenchymalen Stammzellen bei Morbus Waldenström (SLP-rares-CSM)

Die Waldenström-Krankheit (WM) ist durch das Vorhandensein von Knochenmarklymphoplasmazyten und monoklonalem Immunglobulin M (IgM) definiert. Die Behandlung sollte bei Zytopenie, Tumorsyndrom oder dann eingeleitet werden, wenn die physikochemischen oder immunologischen Eigenschaften von IgM das Auftreten von Amyloidose, Kryoglobulin oder neurologischen Manifestationen erklären, die bereits umfassend untersucht wurden. Die Krankheit ist durch eine MYD88-Mutation gekennzeichnet, die bei 90 % der Patienten gefunden wird. Die molekulare Landschaft ist jedoch komplex: Die andere häufigste Anomalie ist eine Mutation in CXCR4, die bei 30 % der Patienten festgestellt wird. Es handelt sich um eine chronische, schubförmig verlaufende Erkrankung, die Zellen der B-lymphoiden Linie betrifft, deren Verhalten normalerweise durch das Vorhandensein ihres spezifischen Ziels und Signale aus ihrer Umgebung beeinflusst wird. Tatsächlich wurden um WM-Tumorzellen herum zahlreiche Anomalien der Lymphozytenpopulationen berichtet (Überschuss an atypischen extrafollikulären B-Lymphozyten, Abnahme naiver B-, T- oder NK-Populationen, Zunahme bestimmter suppressiver Subpopulationen (Treg, TFH). In einem Mausmodell scheinen überschüssige Treg-Zellen über die CD40/CD40-Ligand-Achse mit WM-Zellen zu interagieren. Mastzellen können über dieselbe Achse ebenfalls die Proliferation von WM-malignen Zellen fördern.

Myeloide und monozytäre Populationen haben ein entzündliches Profil. Darüber hinaus kann eine erhöhte Angiogenese die Auswirkungen der Knochenmarkhypoxie ausgleichen (die selbst die Proliferation von WM-Zellen und deren Adhäsion an mesenchymale Zellen verhindert). Darüber hinaus spielen wahrscheinlich mehrere Zytokine eine wichtige Rolle: CXCL12, das im Mark von WM-Patienten hoch exprimiert wird, könnte aufgrund der hohen Häufigkeit aktivierender CXCR4-Mutationen eine Rolle spielen.

CXCL12 ist auch an der Adhäsion von WM-Zellen an Fibronektin beteiligt. WM-Zellen weisen eine erhöhte Expression von Very Late Antigen-4 (VLA4) auf, das mit CXCR4 interagiert und die Adhäsion von WM-Zellen an medulläre mesenchymale Stammzellen (MSCs) und Endothelzellen fördert. Die CCL5/GLI2/IL6-Achse scheint ebenfalls wichtig zu sein.

Weitere Faktoren wurden ebenfalls vorgeschlagen: Interleukin 21, Blys und abnormale angiogene Faktoren. MSCs könnten über CCL5 und dann IL6 eine wichtige Rolle bei diesen multiplen zellulären & extrazellulären Faktoren spielen. CXCL12, Aktivierung des Eph-B2-(von WM-Zellen exprimiert) Ephrin B2 (von MSCs exprimiert) Signalwegs. Die Rolle von MSCs und Anomalien in diesen Zellen wurde bereits bei bestimmten Leukämien erkannt, was zu therapeutischen Strategien führt, die nun in Betracht gezogen werden, um nicht die neoplastische Zelle, sondern ihre Mikroumgebung zu zielen. Bei WM sind die Wechselwirkungen zwischen diesen Zellen und den klonalen Zellen der Erkrankung jedoch heute noch unbekannt.

Zelluläre Faktoren über CCL5, dann IL6. CXCL12, Aktivierung des Eph-B2-(von WM-Zellen exprimiert) Ephrin B2 (von MSCs exprimiert) Signalwegs.