Studio fenotipico e funzionale delle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo nella macroglobulinemia di Waldenström (SLP-rares-CSM)

La malattia di Waldenström (WM) è definita dalla presenza di linfoplasmociti nel midollo osseo e immunoglobulina M (IgM) monoclonale. Il trattamento dovrebbe essere iniziato in caso di citopenia, sindrome tumorale o quando le proprietà fisicochimiche o immunologiche dell'IgM spiegano il verificarsi di amiloidosi, crioglobulinemia o manifestazioni neurologiche, che sono già state ampiamente studiate. La malattia è caratterizzata da una mutazione MYD88 presente nel 90% dei pazienti. Tuttavia, il panorama molecolare è complesso: l'altra anomalia più frequente è una mutazione in CXCR4, riscontrata nel 30% dei pazienti. Questa è una malattia cronica, recidivante-remittente che coinvolge cellule della linea linfoide B, il cui comportamento è normalmente influenzato dalla presenza del loro bersaglio specifico e dai segnali del loro ambiente. Infatti, attorno alle cellule tumorali della WM, sono state riportate numerose anomalie delle popolazioni linfocitarie (eccesso di linfociti B extrafollicolari atipici, diminuzione delle popolazioni naive B, T o NK, aumento di alcune sottopopolazioni soppressive (Treg, TFH). In un modello murino, l'eccesso di cellule Treg sembra interagire con le cellule WM tramite l'asse CD40/CD40ligando. Anche i mastociti possono promuovere la proliferazione delle cellule maligne della WM tramite lo stesso asse.

Le popolazioni mieloidi e monocitiche hanno un profilo infiammatorio. Inoltre, l'aumentata angiogenesi può contrastare gli effetti dell'ipossia midollare (che a sua volta impedisce la proliferazione delle cellule WM e l'adesione alle cellule mesenchimali). Inoltre, diverse citochine probabilmente svolgono un ruolo importante: CXCL12, altamente espressa nel midollo dei pazienti con WM, potrebbe svolgere un ruolo a causa dell'alta frequenza delle mutazioni attivanti CXCR4.

CXCL12 è anche coinvolta nell'adesione delle cellule WM alla fibronectina. Le cellule WM hanno un'espressione aumentata dell'antigene Very late-4 (VLA4), che co-interagisce con CXCR4 e promuove l'adesione delle cellule WM alle cellule staminali mesenchimali midollari (MSC) e alle cellule endoteliali. Anche l'asse CCL5/GLI2/IL6 sembra essere importante.

Altri fattori sono stati suggeriti: Interleuchina 21, Blys e fattori angiogenici anormali. Le MSC potrebbero svolgere un ruolo importante in questi molteplici fattori cellulari ed extracellulari tramite CCL5, poi IL6. CXCL12, attivazione della via Eph-B2-(espressa dalle cellule WM) Ephrin B2 (espressa dalle MSC). Il ruolo delle MSC e le anomalie in queste cellule sono già stati riconosciuti in alcune leucemie, portando a strategie terapeutiche che ora sono contemplate per colpire non la cellula neoplastica ma il suo microambiente. Tuttavia, nella WM, le interazioni tra queste cellule e le cellule clonali della malattia rimangono sconosciute oggi.

fattori cellulari tramite CCL5, poi IL6. CXCL12, attivazione della via Eph-B2-(espressa dalle cellule WM) Ephrin B2 (espressa dalle MSC).