Estudo Fenotípico e Funcional de Células Estaminais Mesenquimatosas da Medula Óssea na Macroglobulinemia de Waldenström (SLP-rares-CSM)

A doença de Waldenström (DW) é definida pela presença de linfoplasmócitos na medula óssea e imunoglobulina M (IgM) monoclonal. O tratamento deve ser iniciado em casos de citopenia, síndrome tumoral ou quando as propriedades físico-químicas ou imunológicas da IgM explicam a ocorrência de amiloidose, crioglobulinemia ou manifestações neurológicas, que já foram extensivamente estudadas. A doença caracteriza-se por uma mutação MYD88 encontrada em 90% dos pacientes. No entanto, o panorama molecular é complexo: a outra anomalia mais frequente é uma mutação no CXCR4, encontrada em 30% dos pacientes. Esta é uma doença crónica, de recaída-remissão, envolvendo células da linhagem linfoide B, cujo comportamento é normalmente influenciado pela presença do seu alvo específico e sinais do seu ambiente. De facto, em torno das células tumorais da DW, foram relatadas inúmeras anomalias nas populações linfocitárias (excesso de linfócitos B atípicos extrafoliculares, diminuição das populações de linfócitos B, T ou NK virgens, aumento de certas subpopulações supressoras (Treg, TFH). Num modelo de rato, o excesso de células Treg parece interagir com as células da DW através do eixo CD40/CD40ligando. Os mastócitos também podem promover a proliferação das células malignas da DW através do mesmo eixo.

As populações mieloides e monocíticas têm um perfil inflamatório. Além disso, o aumento da angiogénese pode contrariar os efeitos da hipóxia da medula óssea (que por si só impede a proliferação e adesão das células da DW às células mesenquimais). Adicionalmente, várias citocinas provavelmente desempenham um papel importante: CXCL12, altamente expressa na medula de pacientes com DW, pode ter um papel devido à alta frequência de mutações ativadoras do CXCR4.

O CXCL12 também está envolvido na adesão das células da DW à fibronectina. As células da DW têm uma expressão aumentada do Antígeno Muito Tardio-4 (VLA4), que cointerage com o CXCR4 e promove a adesão das células da DW às células estaminais mesenquimais (CEM) medulares e às células endoteliais. O eixo CCL5/GLI2/IL6 também parece ser importante.

Outros fatores também foram sugeridos: Interleucina 21, Blys e fatores angiogénicos anormais. As CEM poderiam desempenhar um papel importante nestes múltiplos fatores celulares e extracelulares via CCL5, depois IL6. CXCL12, ativação da via Eph-B2-(expressa por células da DW) Ephrin B2 (expressa por CEM). O papel das CEM e as anomalias nestas células já foram reconhecidos em certas leucemias, levando a estratégias terapêuticas agora consideradas para visar não a célula neoplásica, mas o seu microambiente. No entanto, na DW, as interações entre estas células e as células clonais da doença permanecem desconhecidas atualmente.

fatores celulares via CCL5, depois IL6. CXCL12, ativação da via Eph-B2-(expressa por células da DW) Ephrin B2 (expressa por CEM).