Fænotypisk og funktionel undersøgelse af knoglemarvs mesenchymale stamceller ved Waldenströms makroglobulinæmi (SLP-rares-CSM)

Waldenströms sygdom (WM) defineres ved tilstedeværelsen af knoglemarvslæymfoplasmaceller og monoklonal immunoglobulin M (IgM). Behandling bør iværksættes i tilfælde af cytopeni, tumorsyndrom eller når IgM's fysisk-kemiske eller immunologiske egenskaber forklarer forekomsten af amyloidose, kryoglobulin eller neurologiske manifestationer, som allerede er grundigt studeret. Sygdommen karakteriseres ved en MYD88-mutation, som findes hos 90% af patienterne. Dog er det molekylære landskab komplekst: den anden hyppigste anomali er en mutation i CXCR4, som findes hos 30% af patienterne. Dette er en kronisk, tilbagevendende sygdom, der involverer celler i B-lymfoidlinjen, hvis adfærd normalt påvirkes af tilstedeværelsen af deres specifikke mål og signaler fra deres miljø. Faktisk er der omkring WM-tumorceller rapporteret talrige abnormiteter i lymfocytpopulationer (overskud af atypiske ekstrafollikulære B-lymfocytter, fald i naive B-, T- eller NK-populationer, stigning i visse undertrykkende subpopulationer (Treg, TFH). I en musemodel ser det ud til, at et overskud af Treg-celler interagerer med WM-celler via CD40/CD40-ligand-aksen. Mastceller kan også fremme væksten af WM-maligne celler via samme akse.

Myeloide og monocytære populationer har en inflammatorisk profil. Desuden kan øget angiogenese modvirke effekterne af knoglemarvshypoksi (som i sig selv forhindrer WM-cellevækst og adhesion til mesenchymale celler). Derudover spiller flere cytokiner sandsynligvis en vigtig rolle: CXCL12, som udtrykkes i høj grad i marven hos WM-patienter, kan spille en rolle på grund af den høje hyppighed af CXCR4-aktiverende mutationer.

CXCL12 er også involveret i adhesion af WM-celler til fibronectin. WM-celler har øget ekspression af Very Late Antigen-4 (VLA4), som interagerer med CXCR4 og fremmer WM-celleadhesion til medullære mesenchymale stamceller (MSCs) og endothelceller. CCL5/GLI2/IL6-aksen synes også at være vigtig.

Andre faktorer er også blevet foreslået: Interleukin 21, Blys og abnorme angiogene faktorer. MSCs kunne spille en vigtig rolle i disse multiple cellulære og ekstracellulære faktorer via CCL5 og derefter IL6. CXCL12, aktivering af Eph-B2-(udtrykt af WM-celler) Ephrin B2 (udtrykt af MSCs)-vejen. Rolllen for MSCs og abnormiteter i disse celler er allerede anerkendt i visse leukæmier, hvilket har ført til terapeutiske strategier, som nu overvejes for at målrette ikke den neoplastiske celle, men dens mikromiljø. Dog er interaktionerne mellem disse celler og sygdommens klonale celler i WM stadig ukendte i dag.

cellulære faktorer via CCL5, derefter IL6. CXCL12, aktivering af Eph-B2-(udtrykt af WM-celler) Ephrin B2 (udtrykt af MSCs)-vejen.