Estudio Fenotípico y Funcional de las Células Madre Mesenquimales de la Médula Ósea en la Macroglobulinemia de Waldenström (SLP-rares-CSM)

La enfermedad de Waldenström (WM) se define por la presencia de linfoplasmocitos en la médula ósea e inmunoglobulina M (IgM) monoclonal. El tratamiento debe iniciarse en casos de citopenia, síndrome tumoral o cuando las propiedades fisicoquímicas o inmunológicas de la IgM expliquen la aparición de amiloidosis, crioglobulinemia o manifestaciones neurológicas, que ya han sido ampliamente estudiadas. La enfermedad se caracteriza por una mutación MYD88 que se encuentra en el 90% de los pacientes. Sin embargo, el panorama molecular es complejo: la otra anomalía más frecuente es una mutación en CXCR4, presente en el 30% de los pacientes. Se trata de una enfermedad crónica, recidivante-remitente que afecta a las células del linaje linfoide B, cuyo comportamiento normalmente está influenciado por la presencia de su diana específica y las señales de su entorno. De hecho, alrededor de las células tumorales de WM, se han reportado numerosas anomalías en las poblaciones linfocitarias (exceso de linfocitos B extrafoliculares atípicos, disminución de poblaciones B, T o NK ingenuas, aumento de ciertas subpoblaciones supresoras (Treg, TFH). En un modelo de ratón, el exceso de células Treg parece interactuar con las células WM a través del eje CD40/CD40ligando. Los mastocitos también pueden promover la proliferación de células malignas WM a través del mismo eje.

Las poblaciones mieloides y monocíticas tienen un perfil inflamatorio. Además, el aumento de la angiogénesis puede contrarrestar los efectos de la hipoxia de la médula ósea (que en sí misma impide la proliferación de células WM y su adhesión a las células mesenquimales). Además, varias citoquinas probablemente juegan un papel importante: CXCL12, altamente expresada en la médula de pacientes con WM, puede tener un papel debido a la alta frecuencia de mutaciones activadoras de CXCR4.

CXCL12 también está involucrada en la adhesión de células WM a la fibronectina. Las células WM tienen una expresión aumentada del antígeno Very late-4 (VLA4), que co-interactúa con CXCR4 y promueve la adhesión de células WM a las células madre mesenquimales (MSC) medulares y células endoteliales. El eje CCL5/GLI2/IL6 también parece ser importante.

También se han sugerido otros factores: Interleucina 21, Blys y factores angiogénicos anormales. Las MSC podrían jugar un papel importante en estos múltiples factores celulares y extracelulares a través de CCL5, luego IL6. CXCL12, activación de la vía Eph-B2 (expresada por células WM) Ephrin B2 (expresada por MSC). El papel de las MSC y las anomalías en estas células ya se ha reconocido en ciertas leucemias, lo que lleva a estrategias terapéuticas que ahora se contemplan para dirigirse no a la célula neoplásica sino a su microambiente. Sin embargo, en WM, las interacciones entre estas células y las células clonales de la enfermedad siguen siendo desconocidas hoy en día.

factores celulares a través de CCL5, luego IL6. CXCL12, activación de la vía Eph-B2 (expresada por células WM) Ephrin B2 (expresada por MSC).