Transplantation de Microbiote Fécal pour la Cholangite Sclérosante Primaire - Étude Randomisée Contre Transplantation Factice (FMT-SCLER)
Transplantation de microbiote fécal pour la cholangite sclérosante primitive - Étude randomisée versus transplantation fictive
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie hépatique cholestatique rare, communément associée à la maladie inflammatoire de l'intestin (MII) et caractérisée par une fibrose oblitérante progressive de l'arbre biliaire. La CSP peut conduire à une cirrhose, une maladie hépatique terminale, et des cancers hépatobiliaires et colorectaux. Les taux sériques de phosphatase alcaline (PAL) et de bilirubine sont des marqueurs de cholestase et ont une valeur pronostique dans la CSP.
La transplantation hépatique est le seul traitement validé puisqu'aucun médicament n'a été rapporté pour améliorer la survie des patients atteints de CSP. Cependant, l'acide ursodésoxycholique (AUDC), qui a montré une efficacité pour améliorer les tests hépatiques, notamment la PAL, est approuvé pour le traitement de la CSP et est prescrit à tous les patients atteints de CSP en France. Plusieurs études ont démontré que le microbiote intestinal joue un rôle important dans la pathogénèse et la progression de la CSP. Premièrement, les patients atteints de CSP présentent une dysbiose intestinale, indépendamment du statut MII. Cette dysbiose est caractérisée par une diminution de la diversité et certains changements dans la composition du microbiote intestinal. Deuxièmement, la transplantation de microbiote fécal (TMF) de patients atteints de CSP à des souris aggrave la maladie hépatique cholestatique, suggérant un impact du microbiote intestinal sur la CSP. Troisièmement, la modulation du microbiote intestinal par une antibiothérapie peut améliorer les tests hépatiques chez les patients atteints de CSP. Une étude récente non contrôlée, réalisée sur 10 patients atteints de CSP, a montré que la TMF était sûre. De plus, dans cette étude, une seule TMF était associée à une réduction des taux de PAL chez 33 % des patients. La TMF a également augmenté la diversité bactérienne chez tous les patients, et l'abondance des bactéries greffées chez les patients après TMF tendait à être corrélée à une diminution des taux de PAL. Ainsi, la TMF pourrait être une thérapie utile chez les patients atteints de CSP. L'objectif de l'essai actuel est d'évaluer l'efficacité de la TMF sur la PAL et la bilirubine par rapport à une transplantation fictive en plus du traitement par AUDC chez les patients atteints de CSP.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH
- Numéro de téléphone: +33 +33 1 49 28 28 36
- E-mail: sara.lemoinne@aphp.fr
Lieux d'étude
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Paris, France, 75012
- Hepatology Department, Saint Antoine Hospital
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Contact:
- Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH
- Numéro de téléphone: +33 +33 1 49 28 28 36
- E-mail: sara.lemoinne@aphp.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Hommes ou femmes
- Âge ≥18 et ≤75 ans
- PSC des gros canaux vérifié par cholangiographie rétrograde, opératoire, percutanée ou par résonance magnétique (CPRM) démontrant des modifications des canaux biliaires intrahépatiques et/ou extrahépatiques compatibles avec une PSC
- MICI diagnostiquée selon les directives internationales (présence de signes endoscopiques et histologiques)
- MICI inactive depuis au moins 6 mois (définie par l'absence de poussée et aucun changement de traitement)
- PAL ≥ 1,3 LSN (au moins 2 fois dans une période de 3 mois avant l'inclusion) ou bilirubine totale élevée ≥50 µmol/l (avec bilirubine directe élevée concomitante).
- Traitement par UDCA (13-23 mg/kg/j) pendant au moins 6 mois et à la même posologie pendant au moins 3 mois
- Utilisation d'une contraception chez les femmes en âge de procréer et acceptation de la poursuivre de l'inclusion jusqu'à la semaine 48. Les femmes en âge de procréer, c'est-à-dire fertiles, depuis les premières règles et jusqu'à la ménopause, sauf si stérilité permanente, qui sont sexuellement actives doivent appliquer une méthode de contraception hautement efficace avec un faible taux d'échec (c'est-à-dire inférieur à 1% par an) lorsqu'elle est utilisée de manière constante et correcte.
- Consentement éclairé écrit signé
- Sujet affilié au régime de Sécurité sociale français
Critères d'exclusion :
- PSC des petits canaux
- Hépatite auto-immune définie par la présence d'une hépatite d'interface modérée à sévère documentée sur biopsie hépatique et au moins 1 des 2 critères suivants : ASAT ou ALAT > 5 LSN, anticorps anti-muscle lisse positifs ou IgG sérique > 1,5 LSN
- Cholangite sclérosante secondaire (notamment cholangite associée aux IgG4)
- Cirrhose définie par une élastométrie hépatique >14,4 kPa ou par une décompensation actuelle ou passée de la cirrhose
- ASAT ou ALAT > 7 LSN au cours des 3 derniers mois
- Numération plaquettaire au cours des 3 derniers mois < 100 000/mm³
- Albumine au cours des 3 derniers mois <35g/L
- Indice de prothrombine au cours des 3 derniers mois < 70%
- Comorbidité hépatique : infection VHB (définie par Ag HBS positif), infection VHC (définie par ARN du VHC positif), abus d'alcool (défini par une consommation d'alcool > 30g/jour), stéatohépatite métabolique, cholangite biliaire primitive, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α1-antitrypsine, maladie cœliaque
- Antécédent de cholangite aiguë dans les 3 mois précédant l'inclusion ou cholangite aiguë actuelle
- Infection par le VIH
- Transplantation hépatique antérieure
- Traitement endoscopique pour sténose des voies biliaires ≤ 3 mois avant l'inclusion ou prévu dans les 3 mois suivant la date de randomisation
- Antécédent ou carcinome hépatobiliaire avéré ou suspecté.
- Toute comorbidité sévère pouvant réduire l'espérance de vie
- Antécédent de malignité diagnostiquée ou traitée dans les 2 ans (un traitement localisé récent de cancers cutanés squameux ou basocellulaires non invasifs est autorisé ; le carcinome in situ du col est autorisé s'il a été traité de manière appropriée avant l'inclusion)
- Changements de posologie du traitement de la maladie hépatique au cours des 3 derniers mois ou nouveau traitement pour la maladie hépatique commencé au cours des 3 derniers mois
- Antécédent de carcinome colorectal ou de dysplasie de haut grade lors d'une coloscopie de dépistage précédente
- Antécédent de colectomie totale
- MICI active actuelle définie par un score de Mayo partiel > 2 chez les patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH), de colite non classée ou un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) > 150 chez les patients atteints de maladie de Crohn
- Changements dans le traitement de la MICI ou initiation d'un nouveau traitement pour la MICI au cours des 3 derniers mois
- Traitement actuel par biothérapies (agent anti-TNF, védozulimab, ustékinumab) ou inhibiteurs de JAK (tofacitinib) ou prednisone > 10 mg/jour ou budésonide > 3 mg/jour) (ou traitement initié depuis moins d'un mois)
- Toute contre-indication à l'ingestion de gélules
- Insuffisance rénale (clairance <60 ml/min)
- Incapacité à consentir, sujet à une décision légale ou administrative (mesure de protection ou privation de liberté) ou soins psychiatriques involontaires.
- Participation à une autre recherche interventionnelle sans consultation préalable avec l'investigateur responsable de la surveillance du patient dans la présente étude (la participation à d'autres études non interventionnelles est autorisée)
- Grossesse ou désir de grossesse ou allaitement
Critères de randomisation
- Aucune grossesse (ou désir de grossesse dans l'année à venir)
- Aucune autre pathologie hépatique : VHB (Ag HBs positif), VHC (anticorps anti-VHC positif et PCR positive), hépatite auto-immune
- Aucune infection par le VIH (sérologie positive anticorps VIH1+2)
- Aucune infection documentée à Clostridium difficile à l'inclusion ou < 10 jours précédant la randomisation (en cas d'infection découverte à l'inclusion)
- Aucun traitement par antibiotiques, antifongiques ou probiotiques < 4 semaines.
- Disponibilité d'une FMT avec compatibilité EBV et CMV
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Microbiote fécal
FMT avec des selles de donneurs sains, 3 sessions de FMT en plus du traitement standard par UDCA.
Première session de FMT : pendant une coloscopie.
Deuxième et troisième sessions de FMT : 20 capsules de FMT à la semaine 12 et 24
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Une à quatre semaines après la randomisation, le patient sera hospitalisé dans l'un des services d'hépato-gastroentérologie participant à l'étude pour la coloscopie. Le patient recevra ensuite soit une FMT (suspension de 50g de selles dans 300ml de solution cryopréservatrice) dans l'iléon terminal ou le cæcum. À la semaine 12 et à la semaine 24 après la première coloscopie, le patient recevra oralement 20 FMT (capsules avalées devant un médecin ou une infirmière à l'hôpital) |
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Comparateur factice: Transplantation fictive
3 séances de transplantation factice en plus du traitement standard par UDCA.
Première séance de transplantation factice : lors d'une coloscopie. Deuxième et troisième séances de transplantation factice : 20 capsules placebo à la semaine 12 et 24.
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Une à quatre semaines après la randomisation, le patient sera hospitalisé dans l'un des services d'hépato-gastroentérologie participant à l'étude pour la coloscopie. Le patient recevra ensuite une transplantation factice (véhicule FMT, c'est-à-dire 300 ml de solution de cryoconservation) dans l'iléon terminal ou le caecum. À la semaine 12 et à la semaine 24 après la première coloscopie, le patient recevra oralement 20 capsules factices (capsules avalées devant un médecin ou une infirmière à l'hôpital) |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pour évaluer chez les patients atteints de PSC l'efficacité de la FMT par rapport à une transplantation simulée sur l'ALP et la bilirubine à la semaine 48 en plus du traitement standard par UDCA.
Délai: à la semaine 48
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Proportion de succès à la semaine 48.
Le succès est défini comme les patients ayant une ALP sérique <1,3 LSN à la semaine 48 et une réduction d'au moins 15 % par rapport au niveau d'ALP de base ET une bilirubine totale normale ≤ 1 LSN à la semaine 48
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à la semaine 48
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Efficacité de la FMT sur la réduction de l'ALP et la normalisation du taux de bilirubine aux semaines 12, 24, 36 et 48 individuellement
Délai: à la semaine 12, 24, 36 et 48
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Proportion de succès à la semaine 12, 24, 36 et 48.
Le succès est défini comme les patients ayant une ALP sérique <1,3 LNS et une réduction d'au moins 15 % par rapport au taux d'ALP de base ET une bilirubine totale normale ≤ 1 LNS
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à la semaine 12, 24, 36 et 48
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Efficacité de la TMF sur les tests biochimiques hépatiques à la semaine 12, 24, 36 et 48 (PAL, GGT, AST, ALT et bilirubine)
Délai: à la semaine 12, 24, 36 et 48
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Proportion de patients ayant normalisé tous les tests hépatiques (ALP <1ULN et GGT <1 ULN et AST <1 ULN et ALT <1 ULN et bilirubine totale <1 ULN) aux semaines 12, 24, 36 et 48
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à la semaine 12, 24, 36 et 48
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Efficacité de la FMT sur la progression de la fibrose hépatique
Délai: à la semaine 48
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évalué par élastographie transitoire à la semaine 48 par rapport à la semaine 0
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à la semaine 48
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Scores pronostiques de la PSC
Délai: à la semaine 0, 24 et 48
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Scores pronostiques de la CSP comprenant le score MELD, le score de risque Mayo révisé pour la CSP, le modèle pronostique Amsterdam-Oxford (semaine 0, semaine 48)
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à la semaine 0, 24 et 48
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Occurrence d'événements hépatiques pendant la période de l'étude
Délai: entre la randomisation et la semaine 104
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Pourcentage de patients présentant des événements indésirables cliniques ou biologiques
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entre la randomisation et la semaine 104
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Occurrence d'événements hépatiques pendant la période d'étude
Délai: à la semaine 48
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Taux de survie sans événements hépatiques
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à la semaine 48
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH, APHP
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP211053
- 2023-505469-95-00 (Ctis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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