Trapianto di Microbiota Fecale per Colangite Sclerosante Primaria - Studio Randomizzato Versus Trapianto Fittizio (FMT-SCLER)
Trapianto di Microbiota Fecale per Colangite Sclerosante Primaria - Studio Randomizzato Contro Trapianto Simulato
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La colangite sclerosante primaria (PSC) è una rara malattia epatica colestatica, comunemente associata alla malattia infiammatoria intestinale (IBD) e caratterizzata da fibrosi obliterante progressiva dell'albero biliare. La PSC può portare a cirrosi, malattia epatica terminale e cancro epatobiliare e colorettale. I livelli sierici di fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina sono marcatori di colestasi e hanno un valore prognostico nella PSC.
Il trapianto di fegato è l'unico trattamento validato poiché non è stato riportato alcun farmaco in grado di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con PSC. Tuttavia, l'acido ursodesossicolico (UDCA), che ha dimostrato efficacia nel migliorare i test epatici, in particolare l'ALP, è approvato per il trattamento della PSC e viene prescritto a tutti i pazienti con PSC in Francia. Diversi studi hanno dimostrato che il microbiota intestinale svolge un ruolo importante nella patogenesi e nella progressione della PSC. In primo luogo, i pazienti con PSC presentano una disbiosi intestinale, indipendentemente dallo stato di IBD. Questa disbiosi è caratterizzata da una diminuzione della diversità e da alcuni cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale. In secondo luogo, il trapianto di microbiota fecale (FMT) da pazienti con PSC a topi aggrava la malattia epatica colestatica, suggerendo un impatto del microbiota intestinale sulla PSC. In terzo luogo, la modulazione del microbiota intestinale mediante terapia antibiotica può migliorare i test epatici nei pazienti con PSC. Uno studio recente non controllato, condotto su 10 pazienti con PSC, ha dimostrato che l'FMT era sicuro. Inoltre, in questo studio, un singolo FMT è stato associato a una riduzione dei livelli di ALP nel 33% dei pazienti. L'FMT ha anche aumentato la diversità batterica in tutti i pazienti, e l'abbondanza di batteri innestati nei pazienti post-FMT tendeva a correlarsi con la diminuzione dei livelli di ALP. Pertanto, l'FMT potrebbe essere una terapia utile nei pazienti con PSC. L'obiettivo del presente studio è valutare l'efficacia dell'FMT su ALP e bilirubina rispetto al trapianto fittizio in aggiunta al trattamento con UDCA nei pazienti con PSC.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH
- Numero di telefono: +33 +33 1 49 28 28 36
- Email: sara.lemoinne@aphp.fr
Luoghi di studio
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Paris, Francia, 75012
- Hepatology Department, Saint Antoine Hospital
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Contatto:
- Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH
- Numero di telefono: +33 +33 1 49 28 28 36
- Email: sara.lemoinne@aphp.fr
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Maschi o femmine
- Età ≥18 e ≤75 anni
- PSC dei grandi dotti verificata mediante colangiografia retrograda, operatoria, percutanea o a risonanza magnetica (MRC) che dimostra alterazioni dei dotti biliari intraepatici e/o extraepatici compatibili con PSC
- IBD diagnosticata secondo le linee guida internazionali (presenza di segni endoscopici e istologici)
- IBD inattiva da almeno 6 mesi (definita dall'assenza di evidenza di riacutizzazione e nessuna modifica del trattamento)
- ALP ≥ 1.3 ULN (almeno 2 volte in un periodo di 3 mesi pre-inclusione) o bilirubina totale elevata ≥50 µmol/l (con bilirubina diretta elevata concomitante).
- Trattamento con UDCA (13-23 mg/kg/d) per almeno 6 mesi e alla stessa posologia per almeno 3 mesi
- Uso di contraccettivo nelle donne in età fertile e accettazione di continuarlo dall'inclusione fino alla settimana 48. Le donne in età fertile, cioè fertili, dal menarca fino alla menopausa a meno che non siano permanentemente sterili, che sono sessualmente attive devono applicare un metodo contraccettivo altamente efficace con un basso tasso di fallimento (cioè inferiore all'1% all'anno) se usato costantemente e correttamente.
- Consenso informato scritto firmato
- Soggetto affiliato al Sistema di Sicurezza Sociale Francese
Criteri di esclusione:
- PSC dei piccoli dotti
- Epatite autoimmune definita dalla presenza di epatite interfacciale da moderata a grave documentata su biopsia epatica e almeno 1 dei 2 seguenti criteri: AST o ALT > 5 ULN, Anticorpi anti-muscolo liscio positivi o IgG sieriche > 1.5 ULN
- Colangite sclerosante secondaria (in particolare colangite associata a IgG4)
- Cirrosi definita da elastometria epatica >14.4 kPa o da scompenso attuale o passato di cirrosi
- AST o ALT > 7 ULN negli ultimi 3 mesi
- Conta piastrinica negli ultimi 3 mesi < 100 000/mm³
- Albumina negli ultimi 3 mesi <35 g/L
- Indice di protrombina negli ultimi 3 mesi < 70%
- Comorbidità epatica: Infezione da HBV (definita da Ag HBS positivo), Infezione da HCV (definita da HCV RNA positivo), abuso di alcol (definito da assunzione di alcol > 30 g/giorno), steatoepatite associata a disfunzione metabolica, colangite biliare primaria, emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di α1-antitripsina, malattia celiaca
- Storia di colangite acuta nei 3 mesi precedenti l'inclusione o colangite acuta attuale
- Infezione da HIV
- Trapianto epatico precedente
- Trattamento endoscopico per stenosi del dotto biliare ≤ 3 mesi prima dell'inclusione o pianificato entro 3 mesi dalla data di randomizzazione
- Storia di carcinoma epatobiliare accertato o sospetto.
- Qualsiasi comorbidità grave che possa ridurre l'aspettativa di vita
- Storia di neoplasia maligna diagnosticata o trattata entro 2 anni (è consentito il recente trattamento localizzato di carcinomi cutanei squamosi o basali non invasivi; il carcinoma in situ della cervice è consentito se adeguatamente trattato prima dell'inclusione)
- Modifiche di posologia del trattamento per la malattia epatica negli ultimi 3 mesi o nuovo trattamento per la malattia epatica iniziato negli ultimi 3 mesi
- Storia di carcinoma del colon-retto o displasia di alto grado nella precedente colonscopia di screening
- Storia di colectomia totale
- IBD attiva attuale definita da un punteggio Mayo parziale > 2 in pazienti con colite ulcerosa (CU), colite non classificata o un Indice di Attività della Malattia di Crohn (CDAI) > 150 in pazienti con malattia di Crohn
- Modifiche nel trattamento dell'IBD o inizio di un nuovo trattamento per l'IBD negli ultimi 3 mesi
- Trattamento attuale con biologici (agente anti-TNF, vedolizumab, ustekinumab) o inibitori di JAK (tofacitinib) o prednisone > 10 mg/giorno o budesonide > 3 mg/giorno) (o trattamento iniziato da meno di un mese)
- Qualsiasi controindicazione a deglutire capsule
- Insufficienza renale (clearance <60 ml/min)
- Incapacità di dare il consenso, soggetto a decisione legale o amministrativa (misura di protezione o privazione della libertà) o cure psichiatriche involontarie.
- Partecipazione ad un'altra ricerca interventistica senza previa consultazione con l'investigatore responsabile del monitoraggio del paziente nel presente studio (la partecipazione ad altri studi non interventistici è consentita)
- Gravidanza o desiderio di gravidanza o allattamento
Criteri di randomizzazione
- Nessuna gravidanza (o desiderio di gravidanza nel prossimo anno)
- Nessun'altra patologia epatica: HBV (Ag HBs positivo), HCV (anticorpi anti-HCV positivi e PCR positiva), epatite autoimmune
- Nessuna infezione da HIV (sierologia positiva per anticorpi HIV1+2)
- Nessuna infezione documentata da Clostridium difficile all'inclusione o < 10 giorni precedenti la randomizzazione (in caso di infezione scoperta all'inclusione)
- Nessun trattamento con antibiotici, antifungini o probiotici < 4 settimane.
- FMT disponibile con compatibilità EBV e CMV
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Microbiota fecale
FMT con feci di donatori sani: 3 sessioni di FMT in aggiunta alla terapia standard con UDCA.
Prima sessione di FMT: durante una colonscopia.
Seconda e terza sessione di FMT: 20 capsule di FMT alla settimana 12 e 24
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Da 1 a 4 settimane dopo la randomizzazione, il paziente verrà ricoverato in uno dei reparti di epato-gastroenterologia coinvolti nello studio per la colonscopia. Il paziente riceverà poi FMT (sospensione di 50g di feci in 300ml di soluzione crioprotettiva) nell'ileo terminale o nel cieco. Alle settimane 12 e 24 dopo la prima colonscopia, il paziente riceverà per via orale 20 FMT (capsule deglutite di fronte a un medico o a un infermiere in ospedale) |
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Comparatore fittizio: Trapianto fittizio
3 sessioni di trapianto fittizio in aggiunta alla terapia standard con UDCA.
Prima sessione di trapianto fittizio: durante una colonscopia Seconda e terza sessione di trapianto fittizio: 20 capsule placebo alla settimana 12 e 24.
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Da 1 a 4 settimane dopo la randomizzazione, il paziente sarà ricoverato in uno dei reparti di epato-gastroenterologia coinvolti nello studio per la colonscopia. Il paziente riceverà quindi un trapianto fittizio (veicolo FMT, ovvero 300 ml di soluzione criopreservante) nell'ileo terminale o nel cieco. Alla settimana 12 e alla settimana 24 dopo la prima colonscopia, il paziente riceverà per via orale 20 capsule fittizie (capsule deglutite davanti a un medico o a un infermiere in ospedale) |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Per valutare in pazienti con PSC l'efficacia del FMT rispetto al trapianto fittizio su ALP e bilirubina alla settimana 48 in aggiunta alla terapia standard con UDCA.
Lasso di tempo: alla settimana 48
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Proporzione di successo alla settimana 48.
Il successo è definito come pazienti con ALP sierico <1,3 ULN alla settimana 48 e una riduzione di almeno il 15% rispetto al livello basale di ALP E bilirubina totale normale ≤ 1 ULN alla settimana 48
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alla settimana 48
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Efficacia del FMT sulla riduzione dell'ALP e normalizzazione dei livelli di bilirubina alla settimana 12, 24, 36 e 48 individualmente
Lasso di tempo: alla settimana 12, 24, 36 e 48
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Percentuale di successo alla settimana 12, 24, 36 e 48.
Il successo è definito come pazienti con ALP sierico <1,3 ULN e una riduzione di almeno il 15% rispetto al livello di ALP basale E bilirubina totale normale ≤ 1 ULN
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alla settimana 12, 24, 36 e 48
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Efficacia del FMT sui test biochimici epatici alla settimana 12, 24, 36 e 48 (ALP, GGT, AST, ALT e bilirubina)
Lasso di tempo: alla settimana 12, 24, 36 e 48
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Percentuale di pazienti che hanno normalizzato tutti i test epatici (ALP <1ULN e GGT <1 ULN e AST <1 ULN e ALT <1 ULN e bilirubina totale <1 ULN) alla settimana 12, 24, 36 e 48
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alla settimana 12, 24, 36 e 48
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Efficacia del FMT sulla progressione della fibrosi epatica
Lasso di tempo: alla settimana 48
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valutato mediante elastografia transiente alla settimana 48 rispetto alla settimana 0
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alla settimana 48
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Punteggi prognostici della PSC
Lasso di tempo: alla settimana 0, 24 e 48
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Punteggi prognostici della PSC che includono il punteggio MELD, il punteggio di rischio PSC Mayo rivisto, il modello prognostico Amsterdam-Oxford (settimana 0, settimana 48)
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alla settimana 0, 24 e 48
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Occorrenza di eventi epatici durante il periodo di studio
Lasso di tempo: tra la randomizzazione e la settimana 104
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Percentuale di pazienti con eventi avversi clinici o biologici
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tra la randomizzazione e la settimana 104
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Occorrenza di eventi epatici durante il periodo di studio
Lasso di tempo: alla settimana 48
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Tasso di sopravvivenza senza eventi epatici
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alla settimana 48
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH, APHP
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- APHP211053
- 2023-505469-95-00 (Ctis)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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