Fecale Microbiota Transplantatie voor Primaire Scleroserende Cholangitis - Gerandomiseerde Studie versus Schimtransplantatie (FMT-SCLER)
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC) is een zeldzame cholestatische leverziekte, vaak geassocieerd met inflammatoire darmziekte (IBD) en gekenmerkt door progressieve obliteratieve fibrose van de galwegen. PSC kan leiden tot cirrose, eindstadium leverziekte, en hepatobiliaire en colorectale kanker. Serumspiegels van alkalische fosfatase (ALP) en bilirubine zijn markers van cholestase en hebben een prognostische waarde bij PSC.
Levertransplantatie is de enige gevalideerde behandeling, aangezien er geen medicatie is gerapporteerd die de overleving van PSC-patiënten verbetert. Echter, ursodeoxycholzuur (UDCA), waarvan is aangetoond dat het effectief is in het verbeteren van levertesten, met name ALP, is goedgekeurd voor de behandeling van PSC en wordt voorgeschreven aan alle PSC-patiënten in Frankrijk. Verschillende studies hebben aangetoond dat de darmmicrobiota een belangrijke rol speelt in de pathogenese en progressie van PSC. Ten eerste vertonen PSC-patiënten een intestinale dysbiose, ongeacht de IBD-status. Deze dysbiose wordt gekenmerkt door een afname in diversiteit en enkele veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota. Ten tweede verergert fecale microbiota transplantatie (FMT) van PSC-patiënten naar muizen de cholestatische leverziekte, wat suggereert dat de darmmicrobiota een impact heeft op PSC. Ten derde kan modulatie van de darmmicrobiota door antibioticatherapie levertesten bij PSC-patiënten verbeteren. Een recente ongecontroleerde studie, uitgevoerd bij 10 PSC-patiënten, toonde aan dat FMT veilig was. Bovendien was in deze studie een enkele FMT geassocieerd met een vermindering van ALP-spiegels bij 33% van de patiënten. FMT verhoogde ook de bacteriële diversiteit bij alle patiënten, en de overvloed van geënte bacteriën bij patiënten na FMT leek gecorreleerd te zijn met verlaagde ALP-spiegels. Dus, FMT zou een nuttige therapie kunnen zijn voor PSC-patiënten. Het doel van deze proef is om de effectiviteit van FMT op ALP en bilirubine te beoordelen in vergelijking met sham-transplantatie, naast UDCA-behandeling bij PSC-patiënten.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH
- Telefoonnummer: +33 +33 1 49 28 28 36
- E-mail: sara.lemoinne@aphp.fr
Studie Locaties
-
-
-
Paris, Frankrijk, 75012
- Hepatology Department, Saint Antoine Hospital
-
Contact:
- Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH
- Telefoonnummer: +33 +33 1 49 28 28 36
- E-mail: sara.lemoinne@aphp.fr
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannen of vrouwen
- Leeftijd ≥18 en ≤75 jaar
- Grote-duct PSC geverifieerd door retrograde, operatieve, percutane of magnetische resonantie cholangiografie (MRC) die intrahepatische en/of extrahepatische galwegveranderingen aantoont die consistent zijn met PSC
- IBD gediagnosticeerd volgens internationale richtlijnen (aanwezigheid van endoscopische en histologische tekenen)
- IBD inactief gedurende minstens 6 maanden (gedefinieerd als geen aanwijzingen voor opflakkering en geen verandering in behandeling)
- ALP ≥ 1,3 ULN (minstens 2 keer binnen een periode van 3 maanden voor inclusie) of verhoogd totaal bilirubine ≥50 µmol/l (met gelijktijdig verhoogd direct bilirubine).
- Behandeling met UDCA (13-23 mg/kg/dag) gedurende minstens 6 maanden en in dezelfde dosering gedurende minstens 3 maanden
- Gebruik van anticonceptie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en akkoord om dit voort te zetten vanaf inclusie tot week 48. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, d.w.z. vruchtbaar, vanaf de menarche tot aan de menopauze, tenzij permanent steriel, die seksueel actief zijn, moeten een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen met een laag falingspercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij constant en correct gebruik.
- Schriftelijk ondertekende geïnformeerde toestemming
- Deelnemer aangesloten bij het Franse
- Sociaal Zekerheidsstelsel
Exclusiecriteria:
- Kleine-duct PSC
- Auto-immuunhepatitis gedefinieerd door de aanwezigheid van matige tot ernstige interface-hepatitis gedocumenteerd op leverbiopsie en minstens 1 van de volgende 2 criteria: AST of ALT > 5 ULN, Positieve anti-gladde spier auto-antilichamen of serum IgG > 1,5 ULN
- Secundaire scleroserende cholangitis (met name IgG4-geassocieerde cholangitis)
- Cirrose gedefinieerd door leverelastometrie >14,4 kPa of door huidige of eerdere decompensatie van cirrose
- AST of ALT > 7 ULN in de afgelopen 3 maanden
- Bloedplaatjestelling in de afgelopen 3 maanden < 100.000/mm³
- Albumine in de afgelopen 3 maanden <35 g/L
- Protrombine-index in de afgelopen 3 maanden < 70%
- Hepatische comorbiditeit: HBV-infectie (gedefinieerd door positieve HBsAg), HCV-infectie (gedefinieerd door positieve HCV-RNA), alcoholmisbruik (gedefinieerd door alcoholinname > 30 g/dag), metabole dysfunctie geassocieerde steatohepatitis, primaire biliaire cholangitis, hemochromatose, ziekte van Wilson, α1-antitrypsinedeficiëntie, coeliakie
- Geschiedenis van acute cholangitis in de 3 maanden voorafgaand aan inclusie of huidige acute cholangitis
- HIV-infectie
- Eerdere levertransplantatie
- Endoscopische behandeling voor galwegstenose ≤ 3 maanden voorafgaand aan inclusie of gepland binnen 3 maanden na randomisatiedatum
- Geschiedenis van of vastgesteld of vermoed hepatobiliair carcinoom.
- Elke ernstige comorbiditeit die de levensverwachting kan verminderen
- Geschiedenis van maligniteit gediagnosticeerd of behandeld binnen 2 jaar (recente lokale behandeling van plaveiselcel- of niet-invasieve basaalcelhuidkanker is toegestaan; carcinoma in situ van de baarmoederhals is toegestaan indien adequaat behandeld voorafgaand aan inclusie)
- Doseringwijzigingen van behandeling voor leverziekte in de afgelopen 3 maanden of nieuwe behandeling voor leverziekte gestart in de afgelopen 3 maanden
- Geschiedenis van colorectaal carcinoom of hooggradige dysplasie in eerdere screeningscolonoscopie
- Geschiedenis van totale colectomie
- Huidige actieve IBD gedefinieerd door een partiële Mayo-score > 2 bij patiënten met colitis ulcerosa (CU), niet-geclassificeerde colitis of een Crohn's Disease Activity Index (CDAI) > 150 bij patiënten met de ziekte van Crohn
- Wijzigingen in IBD-behandeling of start van een nieuwe behandeling voor IBD in de afgelopen 3 maanden
- Huidige behandeling met biologics (anti-TNF-middel, vedolizumab, ustekinumab) of JAK-remmers (tofacitinib) of prednison > 10 mg/dag of budesonide > 3 mg/dag) (of behandeling gestart minder dan een maand geleden)
- Elke contra-indicatie voor het slikken van capsules
- Nierinsufficiëntie (klaring <60 ml/min)
- Niet in staat om toestemming te geven, onderworpen aan een juridische of administratieve beslissing (beschermingsmaatregel of vrijheidsberoving) of onvrijwillige psychiatrische zorg.
- Deelname aan een ander interventioneel onderzoek zonder voorafgaand overleg met de onderzoeker die verantwoordelijk is voor de monitoring van de patiënt in deze studie (deelname aan andere niet-interventionele studies is toegestaan)
- Zwangerschap of zwangerschapswens of borstvoeding
Randomisatiecriteria
- Geen zwangerschap (of zwangerschapswens in het komende jaar)
- Geen andere hepatische pathologie: HBV (positieve HBsAg), HCV (positieve HCV-antistoffen en positieve PCR), auto-immuunhepatitis
- Geen HIV-infectie (positieve serologie HIV1+2-antistoffen)
- Geen gedocumenteerde Clostridium difficile-infectie bij inclusie of < 10 dagen voorafgaand aan randomisatie (in geval van infectie ontdekt bij inclusie)
- Geen behandeling met antibiotica, antischimmelmiddelen of probiotica < 4 weken.
- Beschikbare FMT met EBV- en CMV-compatibiliteit
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Fecale microbiota
FMT met ontlasting van gezonde donoren 3 sessies van FMT naast standaard UDCA-therapie.
Eerste sessie van FMT: tijdens een colonoscopie.
Tweede en derde sessie van FMT: 20 FMT-capsules in week 12 en 24
|
Een tot vier weken na randomisatie wordt de patiënt opgenomen in een van de hepatogastro-enterologieafdelingen die betrokken zijn bij de studie voor de colonoscopie. De patiënt krijgt vervolgens ofwel FMT (suspensie van 50g ontlasting in 300ml cryopreservatie-oplossing) in het terminale ileum of het caecum. Op week 12 en week 24 na de eerste colonoscopie krijgt de patiënt oraal 20 FMT (capsules ingenomen onder toezicht van een arts of verpleegkundige in het ziekenhuis) |
|
Sham-vergelijker: Sham-transplantatie
3 sessies van schamptransplantatie naast standaard UDCA-therapie.
Eerste sessie van schamptransplantatie: tijdens een colonoscopie Tweede en derde sessie van schamptransplantatie: 20 placebo-capsules in week 12 en 24.
|
Een tot vier weken na randomisatie wordt de patiënt opgenomen in een van de bij de studie betrokken hepatogastro-enterologieafdelingen voor de colonoscopie. De patiënt krijgt vervolgens een schamtransplantatie (FMT-voertuig, d.w.z. 300 ml cryobeschermende oplossing) in het terminale ileum of het caecum. Na 12 en 24 weken na de eerste colonoscopie krijgt de patiënt oraal 20 schamcapsules toegediend (capsules ingenomen in aanwezigheid van een arts of verpleegkundige in het ziekenhuis). |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om bij patiënten met PSC de werkzaamheid van FMT versus schaamtransplantatie op ALP en bilirubine na 48 weken te beoordelen, naast de standaard UDCA-therapie.
Tijdsspanne: na 48 weken
|
Percentage succes na 48 weken.
Succes wordt gedefinieerd als patiënten met serum ALP <1,3 ULN na 48 weken en een reductie van minimaal 15% ten opzichte van de baseline ALP-waarde EN normaal totaal bilirubine ≤ 1 ULN na 48 weken
|
na 48 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Effectiviteit van FMT op reductie van ALP en normalisatie van bilirubinegehalte op week 12, 24, 36 en 48 afzonderlijk
Tijdsspanne: op week 12, 24, 36 en 48
|
Aandeel succes bij week 12, 24, 36 en 48.
Succes wordt gedefinieerd als patiënten met serum ALP <1,3 ULN en een daling van ten minste 15% vergeleken met de baseline ALP-waarde EN normale totale bilirubine ≤ 1 ULN
|
op week 12, 24, 36 en 48
|
|
Effectiviteit van FMT op biochemische levertesten op week 12, 24, 36 en 48 (ALP, GGT, AST, ALT en bilirubine)
Tijdsspanne: op week 12, 24, 36 en 48
|
Proportie van patiënten waarbij alle levertesten genormaliseerd zijn (ALP <1ULN en GGT <1 ULN en AST <1 ULN en ALT <1 ULN en totaal bilirubine <1 ULN) op week 12 24 36 en 48
|
op week 12, 24, 36 en 48
|
|
Effectiviteit van FMT op de progressie van leverfibrose
Tijdsspanne: in week 48
|
beoordeeld door transiënte elastografie op week 48 versus week 0
|
in week 48
|
|
PSC prognosescores
Tijdsspanne: op week 0, 24 en 48
|
PSC prognostische scores, waaronder de MELD-score, de herziene PSC Mayo-risicoscore, het Amsterdam-Oxford prognosemodel (week 0, week 48)
|
op week 0, 24 en 48
|
|
Voorkomen van levergebeurtenissen tijdens de studieperiode
Tijdsspanne: tussen randomisatie en week 104
|
Percentage van patiënten met klinische of biologische bijwerkingen
|
tussen randomisatie en week 104
|
|
Voorkomen van levergebeurtenissen tijdens de onderzoeksperiode
Tijdsspanne: in week 48
|
Overlevingspercentage zonder leverevenementen
|
in week 48
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Sara LEMOINNE, MD, PhD, PU-PH, APHP
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- APHP211053
- 2023-505469-95-00 (Ctis)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .