Thérapie à la Psilocybine Masquée par Anesthésie pour la Dépression Majeure (SPACE)

CRITÈRES D'INCLUSION :

Un participant sera éligible à l'inclusion lorsque tous les critères suivants seront remplis :

1. Personnes âgées de 25 à 65 ans au moment du dépistage ;
2. Capable de lire, comprendre et fournir un consentement éclairé daté, soit par écrit, soit électroniquement, avant le dépistage. Les patients seront jugés susceptibles de se conformer au protocole de l'étude et de communiquer avec le personnel de l'étude concernant les événements indésirables et autres informations cliniquement importantes ;
3. Maîtrise de l'anglais ;
4. Capable de s'engager à assister à toutes les visites de l'étude et à participer à toutes les procédures de collecte de données à distance ;
5. Être stable dans une psychothérapie de fond pendant au moins 4 semaines avant l'inclusion en dehors de l'étude et capable d'accéder à des soins de santé mentale pendant la durée de l'étude ;
6. Indice de masse corporelle entre 17 et 35 kg/m².
7. Le participant a un diagnostic actuel de trouble dépressif majeur (TDM) lors d'un épisode dépressif majeur (EDM) actuel (épisode unique ou récurrent tel que défini par le DSM-5-TR [si épisode unique, durée ≥ 4 semaines] et vérifié après évaluation par un membre qualifié de l'équipe d'investigation utilisant le QuickSCID-5 (Entretien clinique structuré rapide pour les troubles du DSM-5).
8. Capable de tolérer physiquement une anesthésie générale, tel que déterminé par la classification de l'état physique de l'American Society of Anesthesiologists (ASA) de classe I ou II. Les participants de classe III ASA dont l'incapacité fonctionnelle est directement liée à un diagnostic psychiatrique (dépression) seront inclus.
9. Accepte que pendant une semaine précédant les séances de psilocybine et tout au long de l'étude, ils s'abstiennent de prendre tout médicament en vente libre, complément alimentaire ou supplément à base de plantes, sauf approbation du personnel de l'étude. Les exceptions seront évaluées par le personnel de l'étude et incluront l'acétaminophène, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les doses courantes de vitamines et minéraux.
10. Accepte de ne consommer aucun aliment ou boire après minuit la veille des jours d'administration.
11. Accepte de ne pas consommer de boissons alcoolisées 48 heures avant et 24 heures après les séances d'administration.
12. Accepte de ne pas utiliser de cannabis sous quelque forme que ce soit pendant la durée de l'étude.
13. Non-fumeur, ou s'est abstenu depuis au moins 6 semaines.

14. Pour les personnes pouvant devenir enceintes : accepte d'utiliser une contraception hautement efficace depuis l'entrée dans l'essai jusqu'à la fin de l'étude.

    a. Une personne ayant un utérus est considérée comme ayant un potentiel de procréation, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à devenir post-ménopausée, sauf si elle est définitivement stérilisée (c'est-à-dire a subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale).

    b. Une personne ayant un utérus qui n'a pas de potentiel de procréation est considérée comme post-ménopausée après au moins 12 mois sans menstruation.

    c. Une contraception hautement efficace (taux d'échec en utilisation typique inférieur à 1 %) est définie i. comme une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation

1. orale
2. intravaginale
3. Transdermique
4. Méthode de double barrière ii. Contraception hormonale uniquement à base de progestatifs associée à une inhibition de l'ovulation :

1. orale 2. injectable 3. implantable iii. Dispositif intra-utérin (DIU) iv. Système intra-utérin à libération hormonale (SIU) v. occlusion tubaire bilatérale vi. Partenaire vasectomisé vii. abstinence sexuelle

d. L'abstinence périodique (c'est-à-dire les méthodes du calendrier, symptothermique ou post-ovulation, et la ligature/occlusion des trompes) n'est pas une forme acceptable de contraception pour cette étude.

e. L'investigateur principal utilisera son jugement et sa familiarité avec le mode de vie préféré et habituel du participant pour comprendre si la déclaration d'abstinence peut être jugée fiable pour atteindre une efficacité de 100 %.

15. Test de grossesse urinaire négatif au dépistage et à nouveau immédiatement avant les séances d'administration.

CRITÈRES D'EXCLUSION :

Un participant potentiel ne sera PAS éligible à participer à cette étude si l'un des critères suivants est rempli :

1. A une réclamation légale ou d'invalidité en cours telle qu'une indemnisation des accidents du travail

2. Prend un médicament appartenant à l'une des classes suivantes :

   a. Antidépresseurs tricycliques (ATC), inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). (D'autres antidépresseurs, y compris la mirtazapine, la néfazodone, la trazodone, la vilazodone, la vortioxétine et le bupropion, sont autorisés.) b. Antipsychotiques typiques ou atypiques c. Anticonvulsivants tels que le valproate, le topiramate, l'oxcarbazépine, la carbamazépine. (Les gabapentinoïdes et la lamotrigine sont autorisés.) d. Autres agents pouvant être associés au syndrome sérotoninergique : i. Millepertuis ii. S-adénosyl-méthionine (SAM-e) iii. 5-Hydroxytryptophane (5-HTP) iv. Lithium v. Dextrométhorphane vi. Linézolide vii. Buspirone viii. Efavirenz ix. Lorcaserin e. Agents pouvant interagir avec le métabolisme/les effets de la psilocybine : i. Modulateurs de l'uridine diphosphate (UDP) ou de la glucuronosyltransférase (UGT) (par exemple, inhibiteurs de la COMT, éthinylestradiol, valproate, diclofénac, acide méfénamique, vérapamil, kétoconazole, itraconazole, probénécide, phénobarbital, inhibiteurs de protéase) ii. L-Méthylfolate (≥ 7,5 mg/jour) iii. Inhibiteurs de l'alcool ou de l'aldéhyde déshydrogénase

3. Prend des médicaments benzodiazépiniques de sorte que le patient ne peut tolérer l'arrêt des doses 8 heures avant jusqu'à 6 heures après l'intervention prévue de l'étude
4. Prend des agents pouvant interagir avec les effets du métabolisme de la psilocybine de sorte que le patient ne peut tolérer l'arrêt des doses 8 heures avant jusqu'à 6 heures après l'intervention prévue de l'étude.

5. Pour les personnes pouvant devenir enceintes :

   a. Actuellement enceinte (confirmée ou suspectée) b. Actuellement en train d'allaiter c. Test de grossesse urinaire positif au dépistage ou immédiatement avant l'administration d. Non disposée ou incapable d'utiliser une contraception hautement efficace (définie comme des méthodes avec un taux d'échec <1 % par an) du moment du consentement jusqu'à 30 jours après la dernière séance d'administration e. Prévoit de devenir enceinte dans les 30 jours suivant les séances d'administration de psilocybine ou de placebo

6. Participation à un essai clinique dans les 30 jours précédant l'entrée dans cet essai, ou pendant l'essai, ou traitement avec un autre médicament expérimental ou autre intervention dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue période, qui pourrait interférer avec le métabolisme/les effets de la psilocybine.
7. Reçoit actuellement une électroconvulsivothérapie (ECT). Un traitement antérieur par ECT est autorisé ; le dernier traitement doit avoir eu lieu au moins 30 jours avant l'entrée dans cet essai.
8. Antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs, ou tout antécédent de symptômes psychotiques, de manie ou de trouble affectif bipolaire
9. Un dépistage toxicologique urinaire positif comprenant des amphétamines, de la cocaïne, du MDMA, du cannabis, des opioïdes, de la kétamine et des benzodiazépines lors de la visite de dépistage et le matin de la séance d'administration.
10. Utilisation de psychédéliques dans les 6 mois précédant le dépistage (psilocybine, LSD, DMT, 5-Meo-DMT, MDMA, Ibogaïne).
11. Antécédents de répondre aux critères du DSM-5 pour un trouble lié à l'utilisation d'hallucinogènes (modéré ou sévère) ou un trouble perceptuel persistant induit par les hallucinogènes (HPPD), ou a déjà eu une réaction négative ou une expérience avec un psychédélique (par exemple, un "bad trip").
12. Diagnostic actuel d'un trouble lié à l'utilisation d'une substance au cours des 12 derniers mois (TUS ; abus ou dépendance, tel que défini par le DSM-V) selon le QuickSCID-5. Les participants présentant un risque de sevrage alcoolique ou cannabique seront exclus (par exemple, ceux qui déclarent une tolérance ou qui ont déjà connu un sevrage). Les catégories suivantes de TUS ne seront PAS exclues : dépendance à la nicotine ; trouble lié à l'utilisation d'alcool ou de cannabis classé "léger".
13. Diagnostic actuel d'un trouble psychiatrique ou d'un état de santé mentale qui, selon le jugement du personnel de l'étude, augmente le risque de l'intervention ou interférerait avec la capacité du patient à s'engager dans l'intervention à tout moment dans les six mois précédant le dépistage.
14. Antécédents de tentative de suicide ayant nécessité une hospitalisation ou d'idéation suicidaire avec intention dans les 10 dernières années.
15. Selon le jugement du personnel de l'étude, le participant présente un risque significatif de comportement suicidaire au cours de sa participation à l'étude selon l'échelle Columbia de sévérité du suicide (C-SSRS), classé 'Risque élevé'.

16. Un trouble neurologique comprenant :

    1. Démence, délire, amnésique ou tout autre trouble cognitif.
    2. Antécédents à vie d'interventions chirurgicales impliquant le cerveau ou les méninges,
    3. Encéphalite, méningite, trouble dégénératif du système nerveux central (par exemple, maladie d'Alzheimer ou de Parkinson), épilepsie, retard mental
    4. Toute autre maladie/procédure/accident/intervention associée à une lésion ou un dysfonctionnement significatif du système nerveux central (SNC),
    5. Antécédents de traumatisme crânien significatif au cours des deux dernières années.

17. Un trouble cardiovasculaire comprenant :

    a. Hypertension artérielle définie comme une pression artérielle systolique (PAS) >140 ou une pression artérielle diastolique (PAD) >90 en moyenne sur deux mesures distinctes prises pendant la période de dépistage b. Tachycardie définie comme une fréquence cardiaque (FC) >90 battements par minute en moyenne sur deux mesures distinctes prises pendant la période de dépistage c. Bradycardie définie comme une fréquence cardiaque (FC) <50 battements par minute en moyenne sur deux mesures distinctes prises pendant la période de dépistage d. Angine e. Anomalie ECG cliniquement significative (par exemple, fibrillation auriculaire, QTcF >450 ms pour les hommes ou >470 ms pour les femmes) f. Toute autre condition cardiovasculaire significative actuelle ou antécédents qui excluraient une participation sûre à l'étude selon le jugement clinique des investigateurs.

18. Trouble pulmonaire/respiratoire cliniquement significatif comprenant

    a. Antécédents de difficulté d'intubation ou de ventilation au masque, ou prédicteurs de difficulté d'intubation tels qu'un score de Mallampati 3 ou 4, ouverture buccale limitée, distance thyro-mentonnière <6cm, mobilité cervicale restreinte, ou rétrognathie significative.

    b. BPCO nécessitant l'utilisation de stéroïdes systémiques. c. Apnée obstructive du sommeil, modérée ou sévère (indice d'apnée-hypopnée ≥15), ou nécessitant une utilisation régulière de CPAP

19. Maladie hépatique cliniquement significative, déterminée par des tests de fonction hépatique (TFH) au cours des 6 derniers mois : Dysfonction hépatique indiquée par l'une des valeurs suivantes :

    1. AST > 3 x la limite supérieure de la normale
    2. ALT > 3 x la limite supérieure de la normale
    3. Bilirubine totale > 3,0 mg/dl

20. Allergie ou hypersensibilité connue au propofol ou à l'un de ses composants (sauf s'ils ont une exposition documentée au propofol sans complication), y compris :

    1. Œufs ou produits à base d'œufs
    2. Soja, produits à base de soja ou lécithine de soja
    3. Arachides ou autres légumineuses
    4. Antécédents d'anaphylaxie, d'angio-œdème, de bronchospasme ou autre réaction allergique grave à l'une des substances ci-dessus.
21. Allergie ou hypersensibilité connue à la psilocybine ou à ses métabolites.
22. Antécédents de trouble lipidique sévère ou de pancréatite récente
23. Prend un médicament de la classe des agonistes du GLP-1 comme le tirzepatide, ou a pris une dose dans les 7 jours précédant l'administration de propofol.
24. A un reflux gastro-œsophagien symptomatique, ou d'autres conditions de vidange gastrique retardée.
25. Maladie rénale cliniquement significative déterminée par la créatinine/taux de filtration glomérulaire au cours des 6 derniers mois. Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 40 ml/min utilisant l'équation de Cockcroft et Gault)

26. Tout trouble endocrinien ou trouble thyroïdien traité (médicalement ou chirurgicalement) au cours des 6 mois précédant le dépistage :

    1. Diabète non contrôlé, type 1 ou 2 (le diabète bien contrôlé est autorisé).
    2. Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie diagnostiquée au cours des six mois précédant le dépistage (un traitement stable par une thérapie de remplacement des hormones thyroïdiennes est autorisé).

27. Autre(s) condition(s) médicale(s) ou diagnostic, constatation à l'examen physique, anomalie ECG ou de laboratoire qui exclut la participation aux procédures de l'étude en raison de préoccupations de sécurité à la discrétion du personnel de l'étude.

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