Terapia com Psilocibina com Anestesia Mascarada para Depressão Maior (SPACE)

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

Um participante será elegível para inclusão quando todos os seguintes critérios forem cumpridos:

1. Pessoas com idades entre 25 e 65 anos no momento do rastreio;
2. Capaz de ler, compreender e fornecer consentimento informado datado, por escrito ou eletronicamente, antes do rastreio. Os doentes serão considerados prováveis de cumprir o protocolo do estudo e de comunicar com a equipa do estudo sobre eventos adversos e outras informações clinicamente importantes;
3. Fluente em inglês;
4. Capaz de se comprometer a comparecer a todas as visitas do estudo e a participar em todos os procedimentos de recolha de dados remotos;
5. Estável em psicoterapia de base durante pelo menos 4 semanas antes da inscrição fora do estudo e capaz de aceder a cuidados de saúde mental durante a duração do estudo;
6. Índice de massa corporal entre 17-35 kg/m2.
7. O participante tem um diagnóstico atual de Depressão Maior (DM) durante um Episódio Depressivo Maior (EDM) atual (episódio único ou recorrente, conforme definido pelo DSM-5-TR [se episódio único, duração ≥4 semanas] e verificado após avaliação por um membro qualificado da equipa de investigação utilizando o QuickSCID-5 (Entrevista Clínica Estruturada Rápida para Perturbações do DSM-5).
8. Capaz de tolerar fisicamente a anestesia geral, conforme determinado pela Classe de Estado Físico I ou II da Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA). Serão incluídos participantes da Classe III da ASA cuja incapacidade funcional esteja diretamente relacionada com um diagnóstico psiquiátrico (depressão).
9. Concorda que, durante uma semana antes das sessões de psilocibina e ao longo do estudo, se absterá de tomar qualquer medicação não sujeita a receita médica, suplemento nutricional ou suplemento herbal, exceto quando aprovado pela equipa do estudo. As exceções serão avaliadas pela equipa do estudo e incluirão paracetamol, anti-inflamatórios não esteroides e doses comuns de vitaminas e minerais.
10. Concorda em não consumir qualquer alimento ou bebida após a meia-noite que antecede os dias de administração.
11. Concorda em não consumir bebidas alcoólicas durante 48 horas antes e 24 horas após as sessões de administração.
12. Concorda em não usar cannabis em qualquer forma durante a duração do estudo.
13. Não fumador, ou abstém-se há pelo menos 6 semanas.

14. Para pessoas que podem engravidar: concorda em usar contraceção altamente eficaz desde a entrada no ensaio até ao final do estudo.

    a. Uma pessoa com útero é considerada com potencial de engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até se tornar pós-menopáusica, a menos que esteja permanentemente esterilizada (ou seja, tenha feito uma histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).

    b. Uma pessoa com útero que não tem potencial de engravidar é considerada pós-menopáusica após pelo menos 12 meses sem menstruação.

    c. Contraceção altamente eficaz (taxa de falha típica inferior a 1%) é definida como: i. contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestogénio) associada à inibição da ovulação

1. oral
2. intravaginal
3. Transdérmica
4. Método de dupla barreira ii. contraceção hormonal apenas com progestogénio associada à inibição da ovulação:

1. oral 2. injetável 3. implantável iii. dispositivo intrauterino (DIU) iv. sistema intrauterino libertador de hormonas (SIU) v. oclusão tubária bilateral vi. parceiro vasectomizado vii. abstinência sexual

d. A abstinência periódica (ou seja, métodos de calendário, sintotérmico ou pós-ovulação, e ligadura/oclusão tubária) não são uma forma aceitável de contraceção para este estudo.

e. O Investigador Principal usará o seu julgamento e familiaridade com o estilo de vida preferido e habitual do participante para compreender se a declaração de abstinência pode ser confiável para alcançar 100% de eficácia.

15. Teste de gravidez urinário negativo no rastreio e novamente imediatamente antes das sessões de administração.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

Um potencial participante NÃO será elegível para participação neste estudo se algum dos seguintes critérios for cumprido:

1. Tem qualquer reclamação legal ou por incapacidade em curso, como Compensação de Trabalhadores

2. Está a tomar um medicamento pertencente a qualquer uma das seguintes classes:

   a. ADTs, IMAOs, ISRSs, ISRSNs. (Outros antidepressivos, incluindo mirtazapina, nefazodona, trazodona, vilazodona, vortioxetina e bupropiona, são permitidos.) b. Antipsicóticos típicos ou atípicos c. Anticonvulsivantes como valproato, topiramato, oxcarbazepina, carbamazepina. (Gabapentinoides e lamotrigina são permitidos.) d. Outros agentes que possam estar associados à síndrome serotoninérgica: i. Hipericão ii. S-adenosil-metionina (SAM-e) iii. 5-Hidroxitriptofano (5-HTP) iv. Lítio v. Dextrometorfano vi. Linezolida vii. Buspirona viii. Efavirenz ix. Lorcaserina e. Agentes que possam interagir com o metabolismo/efeitos da psilocibina: i. Moduladores da uridina difosfato (UDP) ou glucuronosiltransferase (UGT) (por exemplo, inibidores da COMT, etinilestradiol, valproato, diclofenac, ácido mefenâmico, verapamilo, cetoconazol, itraconazol, probenecida, fenobarbital, inibidores da protease) ii. L-Metilfolato (≥ 7,5 mg/dia) iii. Inibidores da álcool ou aldeído desidrogenase

3. Está a tomar medicação benzodiazepínica de forma que o doente não consiga tolerar a suspensão das doses 8 horas antes até 6 horas após a intervenção planeada do estudo
4. Está a tomar agentes que possam interagir com os efeitos do metabolismo da psilocibina de forma que o doente não consiga tolerar a suspensão das doses 8 horas antes até 6 horas após a intervenção planeada do estudo.

5. Para indivíduos que podem engravidar:

   a. Atualmente grávida (confirmada ou suspeita) b. Atualmente a amamentar c. Teste de gravidez urinário positivo no rastreio ou imediatamente antes da administração d. Não disposta ou incapaz de usar contraceção altamente eficaz (definida como métodos com taxa de falha <1% por ano) desde o momento do consentimento até 30 dias após a última sessão de administração e. Planeia engravidar dentro de 30 dias após as sessões de administração de psilocibina ou placebo

6. Participação num ensaio clínico nos 30 dias anteriores à entrada neste ensaio, ou durante o ensaio, ou tratamento com outro fármaco experimental ou outra intervenção nos 30 dias ou 5 meias-vidas anteriores, o que for mais longo, que possa interferir com o metabolismo/efeitos da psilocibina.
7. Atualmente a receber terapia eletroconvulsiva (TEC). O tratamento anterior com TEC é permitido; o último tratamento deve ter ocorrido pelo menos 30 dias antes da entrada neste ensaio.
8. História de esquizofrenia ou perturbações esquizoafetivas, ou qualquer história de sintomas psicóticos, mania ou perturbação afetiva bipolar
9. Um rastreio toxicológico urinário positivo incluindo anfetaminas, cocaína, MDMA, cannabis, opioides, cetamina e benzodiazepinas na visita de rastreio e na manhã da sessão de administração.
10. Uso de psicadélicos nos 6 meses anteriores ao rastreio (psilocibina, LSD, DMT, 5-Meo-DMT, MDMA, ibogaína).
11. História de cumprimento dos critérios do DSM-5 para Perturbação por Uso de Alucinogénios (Moderada ou Grave) ou Perturbação Persistente da Perceção por Alucinogénios (HPPD), ou alguma vez teve uma reação negativa ou experiência com um psicadélico (por exemplo, "má viagem").
12. Diagnóstico atual de uma Perturbação por Uso de Substâncias nos últimos 12 meses (PUS; Abuso ou Dependência, conforme definido pelo DSM-V) de acordo com o QuickSCID-5. Serão excluídos participantes com risco de abstinência de álcool ou cannabis (por exemplo, aqueles que referem tolerância ou que já experienciaram abstinência anterior). As seguintes categorias de PUS NÃO serão excluídas: dependência de nicotina; perturbação por uso de substâncias álcool ou cannabis classificada como "leve".
13. Diagnóstico atual de uma perturbação psiquiátrica ou estado de saúde mental que, a critério da equipa do estudo, aumente o risco da intervenção ou interfira com a capacidade do doente de participar na intervenção em qualquer momento nos seis meses anteriores ao rastreio.
14. História de tentativa de suicídio que exigiu hospitalização ou ideação suicida com intenção nos últimos 10 anos.
15. A critério da equipa do estudo, o participante está em risco significativo de comportamento suicidário durante a sua participação no estudo de acordo com a Escala de Avaliação da Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS), classificada como 'Alto Risco'.

16. Uma perturbação neurológica incluindo:

    1. Demência, delírio, amnésia ou qualquer outra perturbação cognitiva.
    2. História de vida de procedimentos cirúrgicos envolvendo o cérebro ou meninges,
    3. Encefalite, meningite, perturbação degenerativa do sistema nervoso central (por exemplo, Doença de Alzheimer ou Parkinson), epilepsia, deficiência mental
    4. Qualquer outra doença/procedimento/acidente/intervenção associada a lesão significativa ou mau funcionamento do sistema nervoso central (SNC),
    5. História de traumatismo craniano significativo nos últimos dois anos.

17. Uma perturbação cardiovascular incluindo:

    a. Pressão arterial elevada definida como pressão arterial sistólica (PAS) >140 ou pressão arterial diastólica (PAD) >90, em média de duas medições separadas realizadas durante o período de rastreio b. Taquicardia definida como frequência cardíaca (FC) >90 batimentos por minuto, em média de duas medições separadas realizadas durante o período de rastreio c. Bradicardia definida como frequência cardíaca (FC) <50 batimentos por minuto, em média de duas medições separadas realizadas durante o período de rastreio d. Angina e. Anormalidade clinicamente significativa no ECG (por exemplo, fibrilação auricular, QTcF >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres) f. Qualquer outra condição cardiovascular atual ou história significativa que, a critério clínico dos investigadores, impeça a participação segura no estudo.

18. Perturbação pulmonar/respiratória clinicamente significativa incluindo

    a. História de via aérea difícil ou ventilação com máscara difícil, ou preditores de via aérea difícil como Pontuação de Mallampati 3 ou 4, abertura bucal limitada, distância tireomentoniana <6cm, mobilidade cervical restrita, ou retrognatia significativa.

    b. DPOC que requeira uso de esteroides sistémicos. c. Apneia Obstrutiva do Sono, moderada ou grave (Índice de Apneia-Hipopneia ≥15), ou que requeira uso regular de CPAP

19. Doença hepática clinicamente significativa, determinada por Testes de Função Hepática (TFHs) nos últimos 6 meses: Disfunção hepática indicada por qualquer um dos seguintes valores:

    1. AST > 3 x limite superior do normal
    2. ALT > 3 x limite superior do normal
    3. Bilirrubina total > 3,0 mg/dl

20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao propofol ou a qualquer dos seus componentes (a menos que tenham uma exposição documentada ao propofol sem complicações), incluindo:

    1. Ovos ou produtos de ovo
    2. Soja, produtos de soja ou lecitina de soja
    3. Amendoins ou outras leguminosas
    4. História de anafilaxia, angioedema, broncoespasmo ou outra reação alérgica grave a qualquer uma das substâncias acima.
21. Alergia ou hipersensibilidade conhecida à psilocibina ou aos seus metabolitos.
22. História de perturbação lipídica grave ou pancreatite recente
23. Está a tomar um fármaco da classe dos agonistas do GLP-1 como a tirzepatida, ou tomou uma dose nos últimos 7 dias antes da administração de propofol.
24. Tem doença de refluxo gastroesofágico sintomática, ou outras condições de esvaziamento gástrico retardado.
25. Doença renal clinicamente significativa determinada por creatinina/taxa de filtração glomerular nos últimos 6 meses. Insuficiência renal (clearance de creatinina < 40 ml/min usando a equação de Cockroft e Gault)

26. Qualquer perturbação endócrina ou qualquer perturbação da tiroide tratada (medicamente ou cirurgicamente) nos 6 meses anteriores ao rastreio:

    1. Diabetes não controlada, tipo 1 ou 2 (diabetes bem controlada é permitida).
    2. Hipertiroidismo ou hipotiroidismo diagnosticado nos seis meses anteriores ao rastreio (tratamento estável com terapia de reposição hormonal da tiroide é permitido).

27. Outra(s) condição(ões) médica(s) ou diagnóstico(s), achado(s) no exame físico, anormalidade(s) no ECG ou laboratorial que impeça(m) a participação nos procedimentos do estudo devido a preocupações de segurança a critério da equipa do estudo.

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