Terapia con Psilocibina Enmascarada por Anestesia para la Depresión Mayor (SPACE)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Un participante será elegible para la inclusión cuando se cumplan todos los siguientes criterios:

1. Personas de 25 a 65 años en el momento del cribado;
2. Capaz de leer, comprender y proporcionar un consentimiento informado fechado, ya sea por escrito o electrónicamente, antes del cribado. Se considerará que los pacientes probablemente cumplirán con el protocolo del estudio y se comunicarán con el personal del estudio sobre eventos adversos y otra información clínicamente importante;
3. Dominio del inglés;
4. Capaz de comprometerse a asistir a todas las visitas del estudio y participar en todos los procedimientos de recopilación de datos remotos;
5. Estable en psicoterapia de fondo durante al menos 4 semanas antes de la inscripción fuera del estudio y capaz de acceder a atención de salud mental durante la duración del estudio;
6. Índice de masa corporal entre 17-35 kg/m².
7. El participante tiene un diagnóstico actual de TDM durante un episodio depresivo mayor actual (EDM) (episodio único o recurrente según lo definido por el DSM-5-TR [si es un episodio único, duración de ≥4 semanas] y verificado después de la evaluación por un miembro calificado del equipo investigador utilizando la QuickSCID-5 (Entrevista Clínica Estructurada Rápida para Trastornos DSM-5).
8. Capaz de tolerar físicamente la anestesia general, según lo determinado por la Clase I o II del Estado Físico de la Sociedad Americana de Anestesiólogos (ASA). Se incluirán participantes de Clase III de la ASA cuya discapacidad funcional esté directamente relacionada con un diagnóstico psiquiátrico (depresión).
9. Acepta que durante la semana anterior a las sesiones de psilocibina y durante todo el estudio, se abstendrá de tomar cualquier medicamento sin receta, suplemento nutricional o suplemento herbal excepto cuando sea aprobado por el personal del estudio. Las excepciones serán evaluadas por el personal del estudio e incluirán paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos y dosis comunes de vitaminas y minerales.
10. Acepta no consumir ningún alimento o bebida después de la medianoche anterior a los días de administración.
11. Acepta no consumir bebidas alcohólicas durante 48 horas antes y 24 horas después de las sesiones de administración.
12. Acepta no usar cannabis en ninguna forma durante la duración del estudio.
13. No fumador, o se ha abstenido al menos 6 semanas.

14. Para personas que pueden quedar embarazadas: acepta usar anticoncepción altamente efectiva desde la entrada en el ensayo hasta el final del estudio.

    a. Una persona con útero se considera con potencial de procreación, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta llegar a la menopausia a menos que esté esterilizada permanentemente (es decir, ha tenido una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral).

    b. Una persona con útero que no tiene potencial de procreación se considera posmenopáusica después de al menos 12 meses sin menstruación.

    c. La anticoncepción altamente efectiva (tasa de fallo en uso típico inferior al 1%) se define como: i. anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación

1. oral
2. intravaginal
3. transdérmica
4. método de doble barrera ii. anticoncepción hormonal solo de progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación:

1. oral 2. inyectable 3. implantable iii. dispositivo intrauterino (DIU) iv. sistema intrauterino de liberación hormonal (SIU) v. oclusión tubárica bilateral vi. pareja vasectomizada vii. abstinencia sexual

d. La abstinencia periódica (es decir, métodos de calendario, sintotérmicos o postovulación, y ligadura/oclusión tubárica) no son una forma aceptable de anticoncepción para este estudio.

e. El IP utilizará su criterio y familiaridad con el estilo de vida preferido y habitual del participante para entender si los informes de abstinencia pueden ser confiables para lograr una efectividad del 100%.

15. Prueba de embarazo en orina negativa en el cribado y nuevamente inmediatamente antes de las sesiones de administración.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Un participante potencial NO será elegible para participar en este estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Tiene cualquier reclamo legal o por discapacidad en curso, como Compensación Laboral

2. Está tomando un medicamento perteneciente a cualquiera de las siguientes clases:

   a. ATC, IMAO, ISRS, IRSN. (Se permiten otros antidepresivos, incluidos mirtazapina, nefazodona, trazodona, vilazodona, vortioxetina y bupropión.) b. Antipsicóticos típicos o atípicos c. Anticonvulsivos como valproato, topiramato, oxcarbazepina, carbamazepina. (Se permiten gabapentinoides y lamotrigina.) d. Otros agentes que pueden estar asociados con el síndrome serotoninérgico: i. Hierba de San Juan ii. S-adenosil-metionina (SAM-e) iii. 5-Hidroxitriptófano (5-HTP) iv. Litio v. Dextrometorfano vi. Linezolid vii. Buspirona viii. Efavirenz ix. Lorcaserina e. Agentes que pueden interactuar con el metabolismo/efectos de la psilocibina: i. Moduladores de uridina difosfato (UDP) o glucuronosiltransferasa (UGT) (por ejemplo, inhibidores de COMT, etinilestradiol, valproato, diclofenaco, ácido mefenámico, verapamilo, ketoconazol, itraconazol, probenecid, fenobarbital, inhibidores de proteasa) ii. L-Metilfolato (≥7,5 mg/día) iii. Inhibidores de alcohol o aldehído deshidrogenasa

3. Está tomando medicación benzodiazepínica de tal manera que el paciente no puede tolerar la retención de dosis 8 horas antes hasta 6 horas después de la intervención planificada del estudio
4. Está tomando agentes que pueden interactuar con los efectos del metabolismo de la psilocibina de tal manera que el paciente no puede tolerar la retención de dosis 8 horas antes hasta 6 horas después de la intervención planificada del estudio.

5. Para individuos que pueden quedar embarazadas:

   a. Actualmente embarazada (confirmada o sospechada) b. Actualmente amamantando c. Prueba de embarazo en orina positiva en el cribado o inmediatamente antes de la administración d. No dispuesta o incapaz de usar anticoncepción altamente efectiva (definida como métodos con tasa de fallo <1% por año) desde el momento del consentimiento hasta 30 días después de la última sesión de administración e. Planea quedar embarazada dentro de los 30 días posteriores a las sesiones de administración de psilocibina o placebo

6. Participación en un ensayo clínico dentro de los 30 días posteriores a la entrada en este ensayo, o durante el ensayo, o tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención dentro de 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, que pueda interferir con el metabolismo/efectos de la psilocibina.
7. Actualmente recibiendo terapia electroconvulsiva (TEC). Se permite tratamiento previo con TEC; el último tratamiento debe haber sido al menos 30 días antes de la entrada en este ensayo.
8. Antecedentes de esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, o cualquier antecedente de síntomas psicóticos, manía o trastorno afectivo bipolar
9. Un cribado toxicológico en orina positivo que incluya anfetaminas, cocaína, MDMA, cannabis, opioides, ketamina y benzodiazepinas en la visita de cribado y en la mañana de la sesión de administración.
10. Uso de psicodélicos en los 6 meses anteriores al cribado (psilocibina, LSD, DMT, 5-MeO-DMT, MDMA, ibogaína).
11. Antecedentes de cumplir criterios DSM-5 para Trastorno por Uso de Alucinógenos (Moderado o Grave) o Trastorno de Percepción Persistente por Alucinógenos (HPPD), o ha tenido alguna vez una reacción negativa o experiencia con un psicodélico (por ejemplo, "mal viaje").
12. Diagnóstico actual de un Trastorno por Uso de Sustancias en los últimos 12 meses (TUS; Abuso o Dependencia, según lo definido por el DSM-V) según QuickSCID-5. Se excluirán participantes con riesgo de abstinencia de alcohol o cannabis (por ejemplo, aquellos que informan tolerancia o que han experimentado abstinencia previa). Las siguientes categorías de TUS NO serán excluidas: dependencia de nicotina; trastorno por uso de alcohol o cannabis calificado como "leve".
13. Diagnóstico actual de un trastorno psiquiátrico o estado de salud mental que, según el criterio del personal del estudio, aumenta el riesgo de la intervención o interferiría con la capacidad del paciente para participar en la intervención en cualquier momento dentro de los seis meses anteriores al cribado.
14. Antecedentes de intento de suicidio que requirió hospitalización o ideación suicida con intención en los últimos 10 años.
15. En el criterio del personal del estudio, el participante está en riesgo significativo de comportamiento suicida durante el curso de su participación en el estudio según la Escala de Gravedad de la Ideación Suicida de Columbia (C-SSRS), calificado como 'Alto Riesgo'.

16. Un trastorno neurológico que incluya:

    1. Demencia, delirio, amnésico o cualquier otro trastorno cognitivo.
    2. Antecedentes de por vida de procedimientos quirúrgicos que involucren el cerebro o las meninges,
    3. Encefalitis, meningitis, trastorno degenerativo del sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o Parkinson), epilepsia, retraso mental
    4. Cualquier otra enfermedad/procedimiento/accidente/intervención asociada con lesión significativa o mal funcionamiento del sistema nervioso central (SNC),
    5. Antecedentes de traumatismo craneal significativo en los últimos dos años.

17. Un trastorno cardiovascular que incluya:

    a. Presión arterial elevada definida como presión arterial sistólica (PAS) >140 o presión arterial diastólica (PAD) >90 promediada en dos mediciones separadas tomadas durante el período de cribado b. Taquicardia definida como frecuencia cardíaca (FC) >90 latidos por minuto promediada en dos mediciones separadas tomadas durante el período de cribado c. Bradicardia definida como frecuencia cardíaca (FC) <50 latidos por minuto promediada en dos mediciones separadas tomadas durante el período de cribado d. Angina e. Anomalía clínicamente significativa en el ECG (por ejemplo, fibrilación auricular, QTcF >450 ms para hombres o >470 ms para mujeres) f. Cualquier otra condición cardiovascular actual o antecedente significativo que impediría la participación segura en el estudio según el criterio clínico de los investigadores.

18. Trastorno pulmonar/respiratorio clínicamente significativo que incluya

    a. Antecedentes de vía aérea difícil o ventilación con mascarilla difícil, o predictores de vía aérea difícil como Puntuación de Mallampati 3 o 4, apertura bucal limitada, distancia tiromentoniana <6 cm, movilidad del cuello restringida o retrognatia significativa.

    b. EPOC que requiere uso de esteroides sistémicos. c. Apnea del Sueño Obstructiva, moderada o grave (Índice de Apnea-Hipopnea ≥15), o que requiera uso regular de CPAP

19. Enfermedad hepática clínicamente significativa, determinada por Pruebas de Función Hepática (PFH) en los últimos 6 meses: Disfunción hepática indicada por cualquiera de los siguientes valores:

    1. AST > 3 x límite superior normal
    2. ALT > 3 x límite superior normal
    3. Bilirrubina total > 3,0 mg/dl

20. Alergia o hipersensibilidad conocida al propofol o cualquiera de sus componentes (a menos que tengan una exposición documentada al propofol sin complicaciones), que incluya:

    1. Huevos o productos de huevo
    2. Soja, productos de soja o lecitina de soja
    3. Cacahuetes u otras legumbres
    4. Antecedentes de anafilaxia, angioedema, broncoespasmo u otra reacción alérgica grave a cualquiera de las sustancias anteriores.
21. Alergia o hipersensibilidad conocida a la psilocibina o sus metabolitos.
22. Antecedentes de trastorno lipídico grave o pancreatitis reciente
23. Está tomando un fármaco de la clase de agonistas de GLP-1 como tirzepatida, o ha tomado una dosis en los últimos 7 días antes de la administración de propofol.
24. Tiene enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática u otras condiciones de vaciamiento gástrico retardado.
25. Enfermedad renal clínicamente significativa determinada por creatinina/tasa de filtración glomerular en los últimos 6 meses. Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 40 ml/min usando la ecuación de Cockcroft y Gault)

26. Cualquier trastorno endocrino o cualquier trastorno tiroideo tratado (médica o quirúrgicamente) en los últimos 6 meses antes del cribado:

    1. Diabetes no controlada, tipo 1 o 2 (se permite diabetes bien controlada).
    2. Hipertiroidismo o hipotiroidismo diagnosticado en los últimos seis meses antes del cribado (se permite tratamiento estable con terapia de reemplazo de hormona tiroidea).

27. Otra(s) condición(es) médica(s) o diagnóstico, hallazgo de examen físico, anomalía en ECG o de laboratorio que impide la participación en los procedimientos del estudio debido a preocupaciones de seguridad a discreción del personal del estudio.

    -