Terapia con Psilocibina a Mascheramento Anestetico per la Depressione Maggiore (SPACE)

CRITERI DI INCLUSIONE:

Un partecipante sarà idoneo all'inclusione quando saranno soddisfatti tutti i seguenti criteri:

1. Persone di età compresa tra 25 e 65 anni allo screening;
2. In grado di leggere, comprendere e fornire un consenso informato datato, per iscritto o elettronicamente, prima dello screening. I pazienti saranno ritenuti probabili nel rispettare il protocollo di studio e comunicare con il personale dello studio riguardo eventi avversi e altre informazioni clinicamente importanti;
3. Fluenti in inglese;
4. In grado di impegnarsi a partecipare a tutte le visite dello studio e a tutte le procedure di raccolta dati a distanza;
5. Stabili nella psicoterapia di base per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento al di fuori dello studio e in grado di accedere all'assistenza sanitaria mentale per la durata dello studio;
6. Indice di massa corporea compreso tra 17-35 kg/m².
7. Il partecipante ha una diagnosi attuale di MDD durante un Episodio Depressivo Maggiore (MDE) attuale (episodio singolo o ricorrente come definito dal DSM-5-TR [se episodio singolo, durata ≥4 settimane] e verificato dopo valutazione da parte di un membro qualificato del team investigativo utilizzando il QuickSCID-5 (Quick Structured Clinical Interview for DSM-5 Disorders).
8. In grado di tollerare fisicamente l'anestesia generale, come determinato dalla Classe di Stato Fisico I o II dell'American Society of Anesthesiologists (ASA). I partecipanti di Classe ASA III la cui compromissione funzionale è direttamente correlata a una diagnosi psichiatrica (depressione) saranno inclusi.
9. Accettano che per una settimana precedente le sessioni di psilocibina e per tutta la durata dello studio, si asterranno dall'assumere qualsiasi farmaco da banco, integratore alimentare o integratore a base di erbe, a meno che non approvato dal personale dello studio. Le eccezioni saranno valutate dal personale dello studio e includeranno paracetamolo, farmaci antinfiammatori non steroidei e dosi comuni di vitamine e minerali.
10. Accettano di non consumare cibo o bevande dopo la mezzanotte che precede i giorni di somministrazione.
11. Accettano di non consumare bevande alcoliche per 48 ore prima e 24 ore dopo le sessioni di somministrazione.
12. Accettano di non usare cannabis in qualsiasi forma per la durata dello studio.
13. Non fumatore, o astenuto da almeno 6 settimane.

14. Per le persone che possono rimanere incinte: accettano di usare una contraccezione altamente efficace dall'ingresso nello studio fino alla fine dello studio.

    a. Una persona con utero è considerata in età fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a diventare post-menopausale a meno che non sia permanentemente sterilizzata (cioè abbia subito isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).

    b. Una persona con utero che non è in età fertile è considerata post-menopausale dopo almeno 12 mesi senza mestruazioni.

    c. Contraccezione altamente efficace (tasso di fallimento nell'uso tipico inferiore all'1%) è definita come: i. contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione

1. orale
2. intravaginale
3. transdermica
4. metodo a doppia barriera ii. contraccezione ormonale solo progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione:

1. orale 2. iniettabile 3. impiantabile iii. dispositivo intrauterino (IUD) iv. sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS) v. occlusione tubarica bilaterale vi. partner vasectomizzato vii. astinenza sessuale

d. L'astinenza periodica (cioè, metodi calendariali, sintotermici o post-ovulatori, e legatura/occlusione tubarica) non sono una forma accettabile di contraccezione per questo studio.

e. Il PI utilizzerà il suo giudizio e la familiarità con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante per capire se la segnalazione di astinenza possa essere considerata affidabile per ottenere un'efficacia del 100%.

15. Test di gravidanza urinario negativo allo screening e di nuovo immediatamente prima delle sessioni di somministrazione.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un potenziale partecipante NON sarà idoneo a partecipare a questo studio se viene soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri:

1. Ha qualsiasi reclamo legale o per invalidità in corso come la Previdenza Sociale per Infortuni sul Lavoro

2. Sta assumendo un farmaco appartenente a una delle seguenti classi:

   a. TCA, IMAO, SSRI, SNRI. (Altri antidepressivi inclusi mirtazapina, nefazodone, trazodone, vilazodone, vortioxetina e bupropione sono consentiti.) b. Antipsicotici tipici o atipici c. Anticonvulsivanti come valproato, topiramato, oxcarbazepina, carbamazepina. (Gabapentinoidi e lamotrigina sono consentiti.) d. Altri agenti che possono essere associati alla sindrome serotoninergica: i. Erba di San Giovanni ii. S-adenosil-metionina (SAM-e) iii. 5-idrossitriptofano (5-HTP) iv. Litio v. Destrometorfano vi. Linezolid vii. Buspirone viii. Efavirenz ix. Lorcaserina e. Agenti che possono interagire con il metabolismo/gli effetti della psilocibina: i. Modulatori dell'uridina difosfato (UDP) o glucuronosiltransferasi (UGT) (es., inibitori della COMT, etinilestradiolo, valproato, diclofenac, acido mefenamico, verapamil, ketoconazolo, itraconazolo, probenecid, fenobarbital, inibitori della proteasi) ii. L-Metilfolato (≥ 7,5 mg/giorno) iii. Inibitori dell'alcol deidrogenasi o dell'aldeide deidrogenasi

3. Sta assumendo farmaci benzodiazepinici in modo tale che il paziente non possa tollerare la sospensione delle dosi 8 ore prima fino a 6 ore dopo l'intervento di studio pianificato
4. Sta assumendo agenti che possono interagire con gli effetti del metabolismo della psilocibina in modo tale che il paziente non possa tollerare la sospensione delle dosi 8 ore prima fino a 6 ore dopo l'intervento di studio pianificato.

5. Per gli individui che possono rimanere incinte:

   a. Attualmente incinta (confermata o sospetta) b. Attualmente allattamento c. Test di gravidanza urinario positivo allo screening o immediatamente prima della somministrazione d. Non disposta o incapace di usare una contraccezione altamente efficace (definita come metodi con tasso di fallimento <1% all'anno) dal momento del consenso fino a 30 giorni dopo l'ultima sessione di somministrazione e. Pianifica di rimanere incinta entro 30 giorni dopo le sessioni di somministrazione di psilocibina o placebo

6. Partecipazione a una sperimentazione clinica entro 30 giorni dall'ingresso in questo studio, o durante lo studio, o trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, che possa interferire con il metabolismo/gli effetti della psilocibina.
7. Attualmente in trattamento con elettroshock terapia (ECT). Il trattamento precedente con ECT è consentito; l'ultimo trattamento deve essere avvenuto almeno 30 giorni prima dell'ingresso in questo studio.
8. Storia di schizofrenia o disturbi schizoaffettivi, o qualsiasi storia di sintomi psicotici, mania o disturbo affettivo bipolare
9. Uno screening tossicologico urinario positivo che includa anfetamine, cocaina, MDMA, cannabis, oppioidi, ketamina e benzodiazepine alla visita di screening e la mattina della sessione di somministrazione.
10. Uso di psichedelici nei 6 mesi precedenti lo screening (psilocibina, LSD, DMT, 5-Meo-DMT, MDMA, Ibogaina).
11. Storia di soddisfare i criteri DSM-5 per Disturbo da Uso di Allucinogeni (Moderato o Grave) o Disturbo Percettivo Persistente da Allucinogeni (HPPD), o ha mai avuto una reazione negativa o un'esperienza con uno psichedelico (es., "brutto viaggio").
12. Diagnosi attuale di un Disturbo da Uso di Sostanze negli ultimi 12 mesi (SUD; Abuso o Dipendenza, come definito dal DSM-V) secondo QuickSCID-5. I partecipanti a rischio di astinenza da alcol o cannabis saranno esclusi (es. quelli che riportano tolleranza o che hanno sperimentato precedenti astinenze). Le seguenti categorie di SUD NON saranno escluse: dipendenza da nicotina; disturbo da uso di alcol o cannabis classificato come "lieve".
13. Diagnosi attuale di un disturbo psichiatrico o stato di salute mentale che, a giudizio del personale dello studio, aumenta il rischio dell'intervento o interferirebbe con la capacità del paziente di partecipare all'intervento in qualsiasi momento nei sei mesi precedenti lo screening.
14. Storia di tentativo di suicidio che ha richiesto ospedalizzazione o ideazione suicidaria con intento negli ultimi 10 anni.
15. A giudizio del personale dello studio, il partecipante è a rischio significativo di comportamento suicidario durante la sua partecipazione allo studio secondo la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), classificato come 'Alto Rischio'.

16. Un disturbo neurologico che include:

    1. Demenza, delirium, amnesia o qualsiasi altro disturbo cognitivo.
    2. Storia nella vita di procedure chirurgiche che coinvolgono il cervello o le meningi,
    3. Encefalite, meningite, disturbo degenerativo del sistema nervoso centrale (es., Malattia di Alzheimer o Parkinson), epilessia, ritardo mentale
    4. Qualsiasi altra malattia/procedura/incidente/intervento associato a lesioni significative o malfunzionamento del sistema nervoso centrale (SNC),
    5. Storia di trauma cranico significativo negli ultimi due anni.

17. Un disturbo cardiovascolare che include:

    a. Pressione arteriosa elevata definita come pressione arteriosa sistolica (PAS) >140 o pressione arteriosa diastolica (PAD) >90 mediata su due misurazioni separate effettuate durante il periodo di screening b. Tachicardia definita come frequenza cardiaca (FC) >90 battiti al minuto mediata su due misurazioni separate effettuate durante il periodo di screening c. Bradicardia definita come frequenza cardiaca (FC) <50 battiti al minuto mediata su due misurazioni separate effettuate durante il periodo di screening d. Angina e. Anomalia EKG clinicamente significativa (es., fibrillazione atriale, QTcF >450 ms per maschi o >470 ms per femmine) f. Qualsiasi altra condizione cardiovascolare significativa attuale o nella storia che precluderebbe una partecipazione sicura allo studio in base al giudizio clinico degli investigatori.

18. Disturbo polmonare/respiratorio clinicamente significativo che include

    a. Storia di vie aeree difficili o ventilazione con maschera difficile, o predittori di vie aeree difficili come Punteggio di Mallampati 3 o 4, apertura della bocca limitata, distanza tireomentoniera <6 cm, mobilità del collo limitata o retrognazia significativa.

    b. BPCO che richiede uso di steroidi sistemici. c. Apnea Ostruttiva del Sonno, moderata o grave (Indice Apnea-Ipopnea ≥15), o che richiede uso regolare di CPAP

19. Malattia epatica clinicamente significativa, determinata da Test di Funzionalità Epatica (LFT) negli ultimi 6 mesi: Disfunzione epatica come indicato da uno qualsiasi dei seguenti valori:

    1. AST > 3 x limite superiore della norma
    2. ALT > 3 x limite superiore della norma
    3. Bilirubina totale > 3,0 mg/dl

20. Allergia o ipersensibilità nota al propofol o a qualsiasi suo componente (a meno che non abbiano un'esposizione documentata al propofol senza complicazioni), inclusi:

    1. Uova o prodotti a base di uova
    2. Soia, prodotti a base di soia o lecitina di soia
    3. Arachidi o altri legumi
    4. Storia di anafilassi, angioedema, broncospasmo o altre reazioni allergiche gravi a una qualsiasi delle suddette sostanze.
21. Allergia o ipersensibilità nota alla psilocibina o ai suoi metaboliti.
22. Storia di grave disturbo lipidico o pancreatite recente
23. Sta assumendo un farmaco della classe degli agonisti del GLP-1 come il tirzepatide, o ha assunto una dose nei 7 giorni precedenti la somministrazione di propofol.
24. Ha malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica o altre condizioni di svuotamento gastrico ritardato.
25. Malattia renale clinicamente significativa determinata da creatinina/tasso di filtrazione glomerulare negli ultimi 6 mesi. Insufficienza renale (clearance della creatinina < 40 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft e Gault)

26. Qualsiasi disturbo endocrino o qualsiasi disturbo tiroideo trattato (medicamente o chirurgicamente) nei 6 mesi precedenti lo screening:

    1. Diabete non controllato, tipo 1 o 2 (il diabete ben controllato è consentito).
    2. Ipertiroidismo o ipotiroidismo diagnosticato nei sei mesi precedenti lo screening (è consentito un trattamento stabile con terapia ormonale tiroidea sostitutiva).

27. Altra condizione medica o diagnosi, reperto all'esame fisico, anomalia EKG o di laboratorio che preclude la partecipazione alle procedure di studio a causa di preoccupazioni di sicurezza a discrezione del personale dello studio.

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