Anestesi-maskerad Psilocybinterapi för Större Depression (SPACE)

INKLUSIONSKRITERIER:

En deltagare kommer att vara berättigad till inklusion när alla följande kriterier uppfylls:

1. Personer 25 till 65 år vid screening;
2. Kan läsa, förstå och ge daterat, informerat samtycke, antingen skriftligt eller elektroniskt, före screening. Patienter bedöms sannolikt följa studieprotokollet och kommunicera med studiegruppen om biverkningar och annan kliniskt viktig information;
3. Flytande i engelska;
4. Kan åta sig att delta vid alla studiebesök och delta i alla fjärrdatainsamlingsprocedurer;
5. Stabil i bakgrundspsykoterapi i minst 4 veckor före inkludering utanför studien och kan tillgå psykiatrisk vård under studiens varaktighet;
6. Kroppsmassaindex mellan 17–35 kg/m².
7. Deltagaren har en aktuell diagnos av MDD under en aktuell större depressiv episod (MDE) (enskild eller återkommande episod enligt DSM-5-TR [om enskild episod, varaktighet ≥4 veckor] och verifierad efter utvärdering av en kvalificerad medlem av undersökningsteamet med QuickSCID-5 (Quick Structured Clinical Interview for DSM-5 Disorders).
8. Kan fysiskt tolerera generell anestesi, enligt bedömning av American Society of Anesthesiologists (ASA) fysisk statusklass I eller II. ASA klass III-deltagare vars funktionsnedsättning är direkt relaterad till en psykiatrisk diagnos (depression) kommer att inkluderas.
9. Samtycker till att under en vecka före psilocybinsessionerna och under hela studien avstå från att ta någon receptfri medicin, kosttillskott eller växtbaserat tillskott om inte godkänt av studiegruppen. Undantag kommer att utvärderas av studiegruppen och inkluderar paracetamol, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och vanliga doser av vitaminer och mineraler.
10. Samtycker till att inte konsumera någon mat eller dryck efter midnatt före doseringsdagarna.
11. Samtycker till att inte konsumera alkoholhaltiga drycker 48 timmar före och 24 timmar efter doseringssessionerna.
12. Samtycker till att inte använda cannabis i någon form under studiens varaktighet.
13. Icke-rökare, eller har avstått minst 6 veckor.

14. För personer som kan bli gravida: samtycker till att använda mycket effektiv preventivmedel från inträde i försöket till studiens slut.

    a. En person med livmoder anses vara i fertil ålder, dvs fertil, efter menarken och tills de blir postmenopausala om inte permanent steriliserad (dvs har genomgått hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

    b. En person med livmoder som inte är i fertil ålder anses vara postmenopausala efter minst 12 månader utan menstruation.

    c. Mycket effektiv preventivmedel (typisk användning misslyckandefrekvens mindre än 1%) definieras i. kombinerad (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel associerad med inhibering av ägglossning

1. oralt
2. intravaginalt
3. transdermal
4. dubbelbarriärmetod ii. progestogenendast hormonell preventivmedel associerad med inhibering av ägglossning:

1. oralt 2. injicerbart 3. implanterbart iii. intrauterin spiral (IUD) iv. intrauterint hormonsystem (IUS) v. bilateral tubocklusion vi. vasektomerad partner vii. sexuell avhållsamhet

d. Periodisk avhållsamhet (dvs kalender-, symptotermal- eller postovulationsmetoder, och tubarligering/ocklusion) är inte en acceptabel form av preventivmedel för denna studie.

e. PI kommer att använda sitt omdöme och bekantskap med deltagarens föredragna och vanliga livsstil för att förstå om rapportering av avhållsamhet kan litas på för att uppnå 100% effektivitet.

15. Negativt urinprov för graviditet vid screening och igen omedelbart före doseringssessionerna.

EXKLUSIONSKRITERIER:

En potentiell deltagare kommer INTE att vara berättigad till deltagande i denna studie om något av följande kriterier uppfylls:

1. Har någon pågående rättslig eller funktionshinderanspråk såsom arbetsskada

2. Tar en medicin som tillhör någon av följande klasser:

   a. TCA, MAOI, SSRI, SNRI. (Andra antidepressiva inklusive mirtazapin, nefazodon, trazodon, vilazodon, vortioxetin och bupropion tillåts.) b. Typiska eller atypiska antipsykotika c. Antikonvulsiva såsom valproat, topiramat, oxkarbazepin, karbamazepin. (Gabapentinoida och lamotrigin tillåts.) d. Andra ämnen som kan associeras med serotoninsyndrom: i. S:t Johannesört ii. S-adenosyl-methionin (SAM-e) iii. 5-Hydroxytryptofan (5-HTP) iv. Litium v. Dextrometorfan vi. Linezolid vii. Buspiron viii. Efavirenz ix. Lorcaserin e. Ämnen som kan interagera med psilocybinmetabolism/effekter: i. Modulatorer av uridindifosfat (UDP) eller glukuronosyltransferas (UGT) (t.ex. COMT-hämmare, etinylestradiol, valproat, diklofenak, mefenaminsyra, verapamil, ketokonazol, itrakonazol, probenecid, fenobarbital, proteashämmare) ii. L-Metylfolat (≥ 7,5 mg/dag) iii. Alkohol- eller aldehyddehydrogenashämmare

3. Tar bensodiazepinmedicin så att patienten inte kan tolerera att avstå doser 8 timmar före till 6 timmar efter planerad studieintervention
4. Tar ämnen som kan interagera med psilocybinmetabolismseffekter så att patienten inte kan tolerera att avstå doser 8 timmar före till 6 timmar efter planerad studieintervention.

5. För individer som kan bli gravida:

   a. För närvarande gravid (bekräftad eller misstänkt) b. För närvarande ammar c. Positivt urinprov för graviditet vid screening eller omedelbart före dosering d. Ovillig eller oförmögen att använda mycket effektiv preventivmedel (definierat som metoder med misslyckandefrekvens <1% per år) från samtyckestidpunkten till 30 dagar efter den sista doseringssessionen e. Planerar att bli gravid inom 30 dagar efter psilocybin- eller placeboadministreringssessionerna

6. Deltagande i ett kliniskt försök inom 30 dagar från inträde i detta försök, eller under försöket, eller behandling med ett annat undersökningsläkemedel eller annan intervention inom 30 dagar eller 5 halveringstider, vilket som är längre, som kan störa psilocybinmetabolism/effekter.
7. För närvarande får elektrokonvulsiv terapi (ECT). Tidigare behandling med ECT tillåts; senaste behandling måste vara minst 30 dagar före inträde i detta försök.
8. Historik av schizofreni eller schizoaffektiva störningar, eller någon historik av psykotiska symptom, mani eller bipolär affektiv störning
9. Ett positivt urintoxikologiskt screening inklusive amfetaminer, kokain, MDMA, cannabis, opioider, ketamin och bensodiazepiner vid screeningsbesöket och på morgonen för doseringssessionen.
10. Användning av psykedeliska ämnen under de föregående 6 månaderna före screening (psilocybin, LSD, DMT, 5-Meo-DMT, MDMA, Ibogain).
11. Historik av att uppfylla DSM-5-kriterier för Hallucinogen Användningsstörning (Måttlig eller Svår) eller Hallucinogen Persisterande Perceptionsstörning (HPPD), eller har någonsin haft en negativ reaktion på eller upplevelse med ett psykedeliskt ämne (t.ex. "dålig tripp").
12. Aktuell diagnos av ett Substansanvändningsstörning under de senaste 12 månaderna (SUD; Missbruk eller Beroende, enligt DSM-V) enligt QuickSCID-5. Deltagare som löper risk för alkohol- eller cannabisdeprivation kommer att uteslutas (t.ex. de som uppger tolerans eller som har upplevt tidigare deprivationssymtom). Följande kategorier av SUD kommer INTE att uteslutas: nikotinberoende; alkohol- eller cannabissubstansanvändningsstörning graderad "mild".
13. Aktuell diagnos av en psykiatrisk störning eller mental hälsostatus som enligt studiegruppens bedömning ökar risken för interventionen eller skulle störa patientens förmåga att delta i interventionen när som helst inom de sex månaderna före screening.
14. Historik av självmordsförsök som krävt sjukhusvård eller självmordstankar med avsikt under de senaste 10 åren.
15. Enligt studiegruppens bedömning är deltagaren i betydande risk för självmordsbeteende under sin deltagande i studien enligt Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), graderad 'Hög Risk'.

16. En neurologisk störning inklusive:

    1. Demens, delirium, amnestisk eller någon annan kognitiv störning.
    2. Livstidshistorik av kirurgiska ingrepp som involverar hjärnan eller meningerna,
    3. Encefalit, meningit, degenerativ centralnervös systemstörning (t.ex. Alzheimers eller Parkinsons sjukdom), epilepsi, mental retardation
    4. Någon annan sjukdom/ingrepp/olycka/intervention associerad med betydande skada på eller dysfunktion av det centrala nervsystemet (CNS),
    5. Historik av betydande huvudtrauma inom de senaste två åren.

17. En kardiovaskulär störning inklusive:

    a. Förhöjt blodtryck definierat som systoliskt blodtryck (SBP) >140 eller diastoliskt blodtryck (DBP) >90 i genomsnitt över två separata mätningar under screeningsperioden b. Takykardi definierat som hjärtfrekvens (HR) >90 slag per minut i genomsnitt över två separata mätningar under screeningsperioden c. Bradykardi definierat som hjärtfrekvens (HR) <50 slag per minut i genomsnitt över två separata mätningar under screeningsperioden d. Angina e. Kliniskt signifikant EKG-avvikelse (t.ex. förmaksflimmer, QTcF >450 ms för män eller >470 ms för kvinnor) f. Något annat betydande aktuellt eller historik av ett kardiovaskulärt tillstånd som skulle förhindra säker deltagande i studien baserat på forskarnas kliniska bedömning.

18. Kliniskt signifikant pulmonell/respiratorisk störning inklusive

    a. Historik av svår luftväg eller svår maskventilation, eller prediktorer för svår luftväg såsom Mallampati Score 3 eller 4, begränsad munnöppning, thyromental distans <6cm, begränsad nackrörlighet, eller signifikant retrognati.

    b. KOL som kräver systemisk steroidanvändning. c. Obstruktiv sömnapné, måttlig eller svår (Apné-Hypopné Index ≥15), eller kräver regelbunden CPAP-användning

19. Kliniskt signifikant leversjukdom, bestämd av Leverfunktionstester (LFTs) inom de senaste 6 månaderna: Leverdysfunktion indikerad av något av följande värden:

    1. AST > 3 x övre referensgräns
    2. ALT > 3 x övre referensgräns
    3. Totalt bilirubin > 3,0 mg/dl

20. Känd allergi eller överkänslighet mot propofol eller någon av dess komponenter (om de inte har dokumenterad propofolexponering utan komplikationer), inklusive:

    1. Ägg eller äggprodukter
    2. Sojabönor, sojaprodukter eller sojalecitin
    3. Jordnötter eller andra baljväxter
    4. Historik av anafylaxi, angioödem, bronkospasm eller annan allvarlig allergisk reaktion mot något av ovanstående ämnen.
21. Känd allergi eller överkänslighet mot psilocybin eller dess metaboliter.
22. Historik av allvärlig lipidrubbning eller recent pankreatit
23. Tar ett GLP-1-agonistklassläkemedel som tirzepatid, eller har tagit en dos inom de senaste 7 dagarna före propofoldosering.
24. Har symptomatisk gastroesofageal refluxsjukdom, eller andra fördröjd gastrisk tömningstillstånd.
25. Kliniskt signifikant njursjukdom bestämd av kreatinin/glomerulär filtrationshastighet inom de senaste 6 månaderna. Renal insufficiens (kreatininclearance < 40 ml/min med Cockroft och Gault ekvation)

26. Någon endokrin störning eller någon sköldkörtelstörning behandlad (medicinskt eller kirurgiskt) inom de senaste 6 månaderna före screening:

    1. Okontrollerad diabetes, typ 1 eller 2 (välkontrollerad diabetes tillåts).
    2. Hypertyreos eller hypotyreos diagnostiserad inom de senaste sex månaderna före screening (stabil behandling med sköldkörtelhormonersättningsterapi tillåts).

27. Annan medicinsk åkomma eller diagnos, fysikaliskt fynd, EKG- eller laboratorieavvikelse som utesluter deltagande i studieprocedurer på grund av säkerhetshänsyn enligt studiegruppens bedömning.

    -